Simvastatin Sandoz 40mg Comp 30 Alu/pvc

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Myopathie/Rhabdomyolyse Comme les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la simvastatine induit occasionnellement une myopathie, qui se manifeste sous la forme d'une douleur, d'une sensibilité ou d'une faiblesse

musculaires, avec un taux de créatine kinase (CK) supérieur à plus de dix fois la limite supérieure de la normale (LSN). La myopathie prend parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à une myoglobinurie, et une issue fatale s'est produite dans de très rares cas. Le risque de myopathie est augmenté en cas de niveaux élevés d'activité inhibitrice de la HMG-CoA réductase dans le plasma (c.-à-d. des taux plasmatiques élevés de simvastatine et de simvastatine acide) pouvant être dus, en partie, à des médicaments qui interagissent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les transporteurs (voir rubrique 4.5). Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le risque de myopathie/rhabdomyolyse dépend de la dose. Dans une base de données émanant d'une étude clinique, dans laquelle 41 413 patients ont été traités par la simvastatine – parmi lesquels 24 747 (environ 60%) ont été inclus dans des études assurant un suivi médian d'au moins 4 ans - l'incidence de myopathie était d'environ 0,03%, 0,08% et 0,61% aux doses de respectivement 20, 40 et 80 mg/jour. Dans ces études, les patients ont été soigneusement monitorés et certains médicaments présentant une interaction ont été exclus. Dans une étude clinique dans laquelle des patients ayant des antécédents d'infarctus de myocarde ont été traités par simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 1,0%, contre 0,02% chez les patients recevant 20 mg/jour. Environ la moitié de ces cas de myopathie sont survenus au cours de la première année de traitement. L'incidence de myopathie au cours de chaque année suivante du traitement s'élevait à environ 0,1% (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le risque de myopathie est plus important chez les patients recevant 80 mg de simvastatine que chez les patients recevant d'autres traitements à base de statine, qui possèdent une efficacité similaire en matière de réduction du cholestérol LDL. Dès lors, la dose de 80 mg de simvastatine ne doit être utilisée que chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque élevé de complications cardiovasculaires, qui n'ont pas atteint leurs objectifs thérapeutiques avec des doses plus faibles, et lorsque l'on prévoit que les bénéfices l'emporteront sur les risques potentiels. Chez les patients prenant 80 mg de simvastatine, pour lesquels un agent interactif est nécessaire, il convient d'utiliser une dose plus faible de simvastatine ou un autre traitement à base de statine présentant moins d'interactions médicamenteuses potentielles (voir ci-après rubrique " Mesures pour réduire le risque de myopathie induite par des interactions médicamenteuses " et rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Au cours d'un essai clinique dans le cadre duquel des patients à haut risque de développer une maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg de simvastatine par jour (suivi médian : 3,9 ans), l'incidence de myopathie était d'environ 0,05% chez les patients non chinois (n = 7367), par rapport à 0,24% chez les patients d'origine chinoise (n = 5468). La population asiatique examinée dans le cadre de cet essai clinique étant essentiellement d'origine chinoise, il conviendra de faire preuve de précaution au moment de prescrire de la simvastatine à des patients asiatiques. De plus, la posologie la plus faible possible devra être utilisée. Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique 4.8). Simvastatin Sandoz doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée. Activité réduite des protéines de transport L'activité réduite des protéines de transport hépatique OATP peut augmenter l'exposition systémique a la simvastatine et augmenter le risque de myopathie et de rhabdomyolyse. Une activité réduite peut se produire suite à une inhibition par des médicaments interagissants (par ex. la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1, c.521T>C. Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant pour une protéine OATP1B1 moins active, ont une exposition systémique accrue a la simvastatine et un risque plus élevé de myopathie. Le risque d'une myopathie associée a une dose élevée (80 mg) de simvastatine est de 1% environ en général, sans test génétique. D'après les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs de l'allèle homozygote C (également appelé CC), traités par 80 mg démontrent un risque de 15% de myopathie en un an, tandis que le risque des porteurs de l'allèle hétérozygote C (CT) est de 1,5%. Le risque correspondant est de 0,3% chez les patients porteurs du génotype le plus fréquent (TT) (cf.rubrique 5.2). Quand le génotypage est disponible, il doit être envisagé pour détecter la présence de l'allèle C, dans le cadre de l'évaluation bénéfice-risque avant de prescrire la simvastatine 80 mg pour des patients individuels et les doses élevées seront évitées chez ceux découverts comme porteurs du génotype CC. Toutefois, l'absence de ce gène lors du génotypage n'exclut pas la possibilité de la survenue de myopathie. Mesure de la créatine kinase La créatine kinase (CK) ne doit pas être mesurée après un exercice pénible ni en présence de toute autre cause plausible d'augmentation de la CK, parce que cela complique l'interprétation des valeurs. Si les taux de CK sont significativement augmentés au départ (> 5 fois la LSN), ils doivent être à nouveau mesurés 5 à 7 jours plus tard pour confirmer les résultats. Avant le traitement Tous les patients qui commencent un traitement par simvastatine ou chez lesquels la dose de simvastatine est augmentée, doivent être informés du risque de myopathie et invités à signaler immédiatement toute douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires inexpliquées. La prudence s'impose chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la rhabdomyolyse. Pour définir une valeur initiale de référence, il convient de mesurer la CK avant de commencer un traitement dans les cas suivants :  Patients âgés (> 65 ans)  Sexe féminin  Insuffisance rénale  Hypothyroïdie non contrôlée  Antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires  Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate  Abus d'alcool. Dans de telles situations, le risque lié au traitement doit être considéré en relation avec le bénéfice possible, et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a présenté auparavant un trouble musculaire sous fibrate ou statine, un traitement avec un autre représentant de la classe ne doit être instauré qu'avec prudence. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x la LSN), le traitement ne doit pas être instauré. Pendant le traitement S'il apparaît une douleur, une faiblesse ou des crampes musculaires pendant qu'un patient reçoit un traitement par statine, les taux de CK doivent être mesurés. S'il s'avère que ces taux sont significativement élevés (> 5 x la LSN) en l'absence d'effort physique pénible, il faut arrêter le traitement. Un arrêt du traitement peut être envisagé si les symptômes musculaires sont sévères et induisent une gêne quotidienne, même si les taux de CK sont < 5 fois la LSN. Si on suspecte une myopathie pour une autre raison, le traitement doit être arrêté. De très rares cas de myopathie nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto�immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine (voir rubrique 4.8). Si les symptômes disparaissent et que les taux de CK se normalisent, on peut envisager de réintroduire

la statine ou d'introduire une autre statine à la dose la plus faible et en surveillant le patient de près. Un taux plus élevé de myopathie a été observé chez les patients ayant reçu la dose de 80 mg (voir rubrique 5.1). Il est recommandé de procéder à des mesures périodiques de la CK, car celles-ci peuvent aider à détecter des cas infra-cliniques de myopathie. Toutefois, rien ne garantit qu'une telle surveillance permette de prévenir le développement d'une myopathie. Le traitement par simvastatine doit être temporairement arrêté quelques jours avant une chirurgie élective majeure et lorsqu'une autre circonstance médicale ou chirurgicale majeure se produit. Mesures pour réduire le risque de myopathie induite par des interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5) Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse augmente significativement lors de l'utilisation concomitante de simvastatine et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex., le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, la néfazodone et les médicament contenant cobicistat), ainsi que de gemfibrozil, de ciclosporine et de danazol. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). Le risque de myopathie et de rhabdomyolyse est également augmenté lors de l'utilisation concomitante d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem, avec certaines doses de simvastatine (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risque de myopathie, y compris de rhabdomyolyse, peut être augmenté par l'administration d'acide fusidique en concomitance avec des statines (voir rubrique 4.5). Chez les patients atteints de HFHo, ce risque peut être accru par une utilisation concomitante de lomitapide avec de la simvastatine. Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation de simvastatine en concomitance avec de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole, du voriconazole, des inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex., le nelfinavir), du bocéprévir, du télaprévir, de l'érythromycine, de la clarithromycine, de la télithromycine, de la néfazodone et des médicaments contenant cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si l'on ne peut pas éviter un traitement à base d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (agents qui augmentent environ 5 fois l'aire sous la courbe ou plus), le traitement par simvastatine devra être suspendu pendant la durée du traitement, et l'utilisation d'une autre statine devra être envisagée. De plus, la prudence est de rigueur lorsque l'on combine la simvastatine à certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : le fluconazole, le vérapamil et le diltiazem (voir rubriques 4.2 et 4.5). La consommation simultanée de jus de pamplemousse et de simvastatine doit être évitée. L'utilisation de simvastatine avec du gemfibrozil est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). En raison du risque accru de myopathie et de rhabdomyolyse, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 10 mg par jour chez les patients qui prennent de la simvastatine avec d'autres fibrates, à l'exception du fénofibrate (voir rubriques 4.2 et 4.5). Il convient d'être prudent lorsque l'on prescrit du fénofibrate avec de la simvastatine, ces médicaments pouvant provoquer une myopathie lorsqu'ils sont utilisés seuls. Simvastatin Sandoz ne doit pas être administrée de façon concomitante avec les formulations systèmiques d'acide fusidique ou dans les 7 jours suivant l'arrêt du traitement par l'acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par la statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (certains fatals) ont été signalés chez des patients recevant de l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Le patient doit être prévenu qu'il doit consulter immédiatement un médecin s'il constate tout symptôme de type faiblesse musculaire, endolorissement ou douleur musculaire. Le traitement par la statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles au cours desquelles l'administration prolongée d'acide fusidique est nécessaire, pour le traitement d'infection sévères, par exemple, l'administration concomitante de Simvastatin Sandoz et d'acide fusidique ne doit être envisagée qu'au cas par cas et faire l'objet d'une surveillance médicale étroite. L'utilisation combinée de simvastatine à des doses supérieures à 20 mg par jour avec de l'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil ou du diltiazem doit être évitée. Chez les patients atteints de HFho, l'utilisation combinée de simvastatine à des doses supérieures à 40 mg par jour avec du lomitapide doit être évitée (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Les patients prenant d'autres médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur le CYP3A4, en concomitance avec la simvastatine – notamment à des doses élevés de simvastatine – peuvent présenter un risque accru de myopathie. Lorsque la simvastatine est administrée en concomitance avec un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents qui augmentent environ 2 à 5 fois l'aire sous la courbe), un ajustement posologique pourra s'avérer nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex., le diltiazem), une dose maximale de 20 mg de simvastatine est recommandée (voir rubrique 4.2). La simvastatine est un substrat du transporteur d'efflux de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (ex. : l'elbasvir et le grazoprévir) peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de la simvastatine et un risque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de la simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprévir avec la simvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dose de simvastatine ne doit pas dépasser 20 mg par jour chez les patients recevant en concomitance des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprévir (voir rubrique 4.5). De rares cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été associés à l'administration concomitante d'inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour), ces deux substances étant susceptibles d'induire une myopathie lorsqu'elles sont administrées en monothérapie. Au cours d'un essai clinique (suivi médian : 3,9 ans) menés auprès de patients à haut risque de développer une maladie cardiovasculaire, dont les taux de LDL-cholestérol sont bien contrôlés et qui ont été traités avec 40 mg de simvastatine par jour – avec ou sans ézétimibe 10 mg – aucun avantage supplémentaire sur les événements cardiovasculaires n'a été observé avec l'ajout de doses hypolipidémiantes (≥1 g par jour) de niacine (acide nicotinique). C'est pourquoi les médecins envisageant d'administrer un traitement combiné par la simvastatine et la niacine ou des produits contenant de niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) doivent évaluer soigneusement les bénéfices et risques potentiels ; ils doivent également surveiller attentivement leurs patients afin de détecter tout signe et symptôme de douleur, sensibilité ou faiblesse musculaires, en particulier au cours des premiers mois de traitement et lors de toute augmentation de dose de l'un de ces médicaments. De plus, dans cet essai clinique, l'incidence de myopathie était environ de 0,24% chez les patients chinois prenant un traitement par simvastatine 40 mg ou un traitement par ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, par rapport à 1,24% chez les patients chinois prenant un traitement par simvastatine 40 mg ou un traitement par ézétimibe/simvastatine 10/40 mg, en concomitance avec de l'acide nicotinique 2 000 mg à libération modifiée et du laropiprant 40 mg. La population asiatique examinée dans le cadre de cet essai clinique étant essentiellement d'origine chinoise, et étant donné que l'incidence de myopathie était plus importante chez les patients chinois que chez les patients non chinois, l'administration concomitante de simvastatine et de doses

hypolipidémiantes (≥1 g par jour) de niacine (acide nicotinique) n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. L'acipimox est structurellement apparenté à la niacine. Bien que l'acipimox n'ait pas été étudié, le risque d'effets toxiques musculaires peut être similaire à lorsque la niacine est utilisée. Daptomycine Des cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse ont été rapportés lors de l'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine) avec la daptomycine. La prudence est recommandée lors de la prescription d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase avec la daptomycine, car l'un ou l'autre de ces médicaments peut entrainer une myopathie et/ou une rhabdomyolyse lorsqu'ils sont administrés seuls. Un arrêt temporaire de simvastatine doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d'une administration concomitante prévalent sur les risques. Consulter les informations de prescription de la daptomycine pour obtenir plus d'informations sur cette interaction potentielle avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase (tels que simvastatine) et pour plus de conseils sur la surveillance (voir rubrique 4.5). Effets hépatiques Dans les études cliniques, des augmentations persistantes des transaminases sériques (jusqu'à > 3 x la LSN) se sont produites chez quelques patients adultes qui recevaient de la simvastatine. Lorsqu'on a interrompu ou arrêté l'administration de simvastatine chez ces patients, les taux de transaminases ont en général diminué lentement pour revenir aux niveaux préthérapeutiques. Il est recommandé de réaliser des tests de la fonction hépatique avant le début du traitement, et ensuite lorsque cela s'indique d'un point de vue clinique. Les patients chez lesquels la dose est portée à 80 mg doivent subir un test supplémentaire avant la titration de la dose, 3 mois après l'augmentation de la dose à 80 mg, et ensuite périodiquement (par ex., tous les 6 mois) pendant la première année de traitement. Il faut prêter une attention particulière aux patients chez lesquels les taux sériques de transaminases augmentent et, chez ces patients, les mesures doivent être répétées rapidement et puis plus fréquemment par la suite. Si les taux de transaminases présentent des signes de progression, en particulier s'ils atteignent 3 fois la LSN et qu'ils persistent, la simvastatine doit être arrêtée. Il convient de noter que l'ALT peut émaner du muscle ; dès lors, une augmentation de l'ALT avec la CK peut indiquer une myopathie (voir rubrique " Myopathie/Rhabdomyolyse " plus haut). Après la commercialisation du produit, de rares cas d'insuffisance hépatique fatale ou non fatale ont été signalés chez des patients prenant des statines, y compris la simvastatine. En cas de lésion hépatique grave, accompagnée de symptômes cliniques et/ou d'une hyperbilirubinémie ou d'une jaunisse, pendant un traitement par simvastatine, le traitement doit être immédiatement arrêté. Si l'on ne trouve pas d'autre étiologie, le traitement par simvastatine ne devra pas être repris. Le produit doit être utilisé avec prudence chez les patients qui consomment de grandes quantités d'alcool. Comme c'est le cas avec les autres hypolipidémiants, des augmentations modérées (< 3 x la LSN) des transaminases sériques ont été rapportées après un traitement par simvastatine. Ces modifications sont apparues peu après l'initiation du traitement par simvastatine, ont souvent été transitoires, ne se sont pas accompagnées de symptômes et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Diabète sucré Certaines données suggèrent que les statines en tant que classe augmentent la glycémie et que, chez certains patients à haut risque de développer ultérieurement du diabète, elles peuvent être à l'origine d'un niveau d'hyperglycémie pour lequel un traitement officiel du diabète est adéquat. La réduction du risque vasculaire obtenue avec les statines l'emporte toutefois sur ce risque qui, dès lors, ne devrait pas constituer une raison d'arrêter le traitement par statine. Les patients à risque (glycémie à jeun de 5,6 à

6,9 mmol/l, IMC > 30 kg/m², taux de triglycérides augmenté, hypertension) doivent être surveillés tant sur le plan clinique que biochimique, conformément aux directives nationales. Pneumopathie interstitielle Des cas de pneumopathie interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, y compris la simvastatine, en particulier lors de traitement prolongé (voir rubrique 4.8). Les symptômes caractéristiques peuvent comporter une dyspnée, une toux non productive et une détérioration de l'état de santé général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si on soupçonne qu'un patient a développé une pneumopathie interstitielle, le traitement par statine doit être arrêté. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité de la simvastatine chez des patients âgés de 10 à 17 ans atteints d'hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont été évaluées dans une étude clinique contrôlée menée chez des garçons adolescents au stade II et plus de Tanner et chez des jeunes filles qui se trouvaient au moins un an après la ménarche. Les patients traités par simvastatine ont présenté un profil d'effets indésirables similaire d'une manière générale à celui des patients traités par placebo. Des doses supérieures à 40 mg n'ont pas été étudiées dans cette population. Dans cette étude contrôlée limitée, il n'y a pas eu d'effet détectable sur la croissance ou la maturation sexuelle des garçons ou des filles adolescents, ni aucun effet sur la durée du cycle menstruel chez les jeunes filles (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.1). Les adolescentes doivent recevoir un conseil concernant les méthodes contraceptives appropriées lorsqu'elles sont sous traitement par simvastatine (voir rubriques 4.3 et 4.6). Chez les patients âgés de moins de 18 ans, l'efficacité et la sécurité n'ont pas été étudiées pendant des périodes de traitement de plus de 48 semaines et les effets à long terme sur la maturation physique, intellectuelle et sexuelle ne sont pas connus. La simvastatine n'a pas été étudiée chez des patients de moins de 10 ans, ni chez des enfants prépubertaires et des jeunes filles avant la ménarche. Excipients Ce produit contient du lactose. Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, une déficience totale en lactase ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Hypercholestérolémie

• Hypercholestérolémies primaires ou des dyslipidémies mixtes
  • en complément du régime,
  • lorsque la réponse au régime et aux autres traitements non pharmacologiques (par exemple, exercice physique, perte de poids) s'avère insuffisante
  • Hypercholestérolémies familiales homozygotes en complément du régime et des autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements sont inappropriés

Prévention cardiovasculaire

• Réduction de la mortalité et de la morbidité cardiovasculaires chez les patients ayant une pathologie cardiovasculaire avérée d'origine athéroscléreuse ou un diabète, avec cholestérol normal ou élevé en complément de l'effet de la correction des autres facteurs de risque et des autres traitements cardioprotecteurs

Ce que contient Simvastatin Sandoz

 La substance active est la simvastatine. Chaque comprimé pelliculé contient 20mg/40mg/80mg de simvastatine.

 Les autres composants sont :

Noyau du comprimé pour 80 mg: amidon prégélatinisé, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, butylhydroxyanisole (E320), acide ascorbique (E300), acide citrique monohydraté (E330), stéarate de magnésium.

Noyau du comprimé pour 20 mg et 40 mg: amidon prégélatinisé, lactose monohydraté, cellulose microcristalline, butylhydroxyanisole (E320), acide citrique monohydraté (E330), stéarate de magnésium.

Pelliculage pour 20 mg: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172), oxyde de fer rouge (E172).

Pelliculage pour 40 mg: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer rouge (E172).

Pelliculage pour 80 mg: hypromellose, talc, dioxyde de titane (E171), carmin d'indigo, sel d'aluminium (E132), laque de jaune de quinoléine (E104).

Plusieurs mécanismes peuvent contribuer à des interactions potentielles avec les inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Des médicaments ou des produits à base de plantes qui inhibent certains enzymes (par ex. le CYP3A4) et/ou transporteurs (par ex. l'OATP1B) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de la simvastatine et de la simvastatine acide, et entraîner un risque accru de myopathie/rhabdomyolyse. Consulter les informations de prescription de tous les autres médicaments administrés en concomitance pour obtenir plus d'informations sur leurs interactions potentielles avec la simvastatine et/ou les modifications potentielles des enzymes ou des transporteurs, ainsi que sur les ajustements possibles de la posologie et du schéma thérapeutique. Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte. Interactions pharmacodynamiques Interactions avec les médicaments hypolipidémiants qui peuvent induire une myopathie en monothérapie Le risque de myopathie, notamment de rhabdomyolyse, est augmenté lors d'administration concomitante avec des fibrates. En outre, il se produit avec le gemfibrozil une interaction pharmacocinétique qui entraîne une augmentation des taux plasmatiques de simvastatine (voir ci-dessous Interactions pharmacocinétiques et les rubriques 4.3 et 4.4). Lorsqu'on administre simultanément de la simvastatine et du fénofibrate, rien n'indique que le risque de myopathie soit plus élevé que la somme des risques individuels associés aux médicaments. On ne dispose pas de données de pharmacovigilance et des données pharmacocinétiques adéquates pour les autres fibrates. De rares cas de myopathie/rhabdomyolyse ont été associés au traitement combiné par la simvastatine et la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipémiantes (≥ 1 g/jour) (voir rubrique 4.4). Interactions pharmacocinétiques Les recommandations pour la prescription des agents qui interagissent sont résumées au tableau ci-dessous (des détails complémentaires sont fournis dans le texte ; voir également les rubriques 4.2, 4.3 et 4.4). Interactions médicamenteuses associées à une augmentation du risque de myopathie/rhabdomyolyse Agents qui interagissent Recommandations pour la prescription Inhibiteurs puissants du CYP3A4, par ex. : Contre-indiqués avec la simvastatine Itraconazole Kétoconazole Posaconazole Voriconazole Érythromycine Clarithromycine Télithromycine Inhibiteurs de la protéase du VIH (par ex., le nelfinavir) Bocéprévir Télaprévir Néfazodone Cobicistat Ciclosporine Danazol Gemfibrozil Autres fibrates (sauf fénofibrate) Ne pas dépasser 10 mg de simvastatine par jour Acide fusidique Non recommandé lors de la prise de simvastatine Niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g par jour) Patients asiatiques : déconseillé avec simvastatine Amiodarone Amlodipine Ne pas dépasser 20 mg de simvastatine par jour Vérapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprévir Lomitapide Chez les patients atteints de HFho, ne pas dépasser 40 mg de simvastatine par jour. Daptomycine Un arrêt temporaire de simvastatine doit être envisagé chez les patients traités par la daptomycine à moins que les avantages d'une administration concomitante prévalent sur les risques (voir rubrique 4.4). Jus de pamplemousse Éviter le jus de pamplemousse lors de la prise de simvastatine

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets indésirables rares et sévères suivants ont été rapportés :

Si vous ressentez l'un de ces effets indésirables graves, arrêtez le traitement en informez-en immédiatement votre médecin, ou rendez-vous aux urgences de l'hôpital le plus proche.

 douleurs, sensibilité, faiblesse ou crampes musculaires. Dans de rares cas, ces problèmes musculaires peuvent être graves, et peuvent notamment consister en une dégénérescence musculaire entraînant des lésions rénales ; de très rares cas de décès ont été signalés.

 réactions d'hypersensibilité / allergiques, incluant :

• gonflement du visage, de la langue et de la gorge, pouvant entraîner des difficultés respiratoires (angio-œdème).

• douleur musculaire sévère, généralement dans les épaules et les hanches

• éruption cutanée s'accompagnant d'une faiblesse des membres et des muscles du cou

• douleur ou inflammation des articulations (pseudo-polyarthrite rhizomélique)

• inflammation des vaisseaux sanguins (vasculite)

• hématomes inhabituels, éruptions et gonflement cutanés (dermatomyosite), urticaire, sensibilité de la peau au soleil, fièvre, rougeur du visage

• essoufflement (dyspnée) et sensation de malaise

• tableau clinique évoquant un lupus (y compris éruption cutanée, problèmes articulaires et effets sur les cellules sanguines)

 inflammation du foie s'accompagnant des signes suivants : jaunissement de la peau et des yeux, prurit, urines foncées ou selles claires, sentiment de fatigue ou de faiblesse, perte d'appétit, insuffisance hépatique (très rare)

 inflammation du pancréas s'accompagnant souvent d'une douleur abdominale sévère.

Les effets indésirables graves et très rares suivants ont été rapportés :

 une réaction allergique grave pouvant entraîner des difficultés respiratoires ou des vertiges (anaphylaxie)

 gynécomastie (hypertrophie mammaire chez les hommes)

Ne prenez jamais Simvastatin Sandoz

 si vous êtes allergique à la simvastatine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6 ;

 si vous souffrez actuellement de problèmes hépatiques ;

 si vous êtes enceinte ou si vous allaitez ;

 si vous prenez simultanément des médicaments qui contiennent l'une des substances actives suivantes :

• l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole ou le voriconazole (utilisés pour traiter les infections fongiques) ;

• l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine (utilisés pour traiter des infections) ;

• les inhibiteurs de la protéase du VIH comme l'indinavir, le nelfinavir, le ritonavir et le saquinavir (utilisés pour traiter les infections par le VIH) ;

• le bocéprévir ou le télaprévir (utilisés pour traiter le virus de l'hépatite C) ;

• la néfazodone (utilisée pour traiter la dépression) ;

• le cobicistat

• le gemfibrozil (utilisé pour faire baisser le cholestérol) ;

• la ciclosporine (utilisée chez les patients ayant subi une greffe d'organe) ;

• le danazol (une hormone artificielle utilisée pour traiter l'endométriose, une maladie entraînant la présence de muqueuse utérine en dehors de la cavité utérine)

Ne prenez pas plus de 40 mg de Simvastatin Sandoz si vous prenez du lomitapide (utilisé pour traiter un cholestérol génétique sévère et rare).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse La simvastatine est contre-indiquée pendant la grossesse (voir rubrique 4.3 Contre-indications). La sécurité n'a pas été établie chez les femmes enceintes. On n'a pas réalisé d'études cliniques contrôlées avec la simvastatine chez des femmes enceintes. On a rapporté de rares cas d'anomalies congénitales après exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Cependant, dans une analyse portant sur environ 200 grossesses suivies de manière prospective, exposées pendant le premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales a été comparable à celle observée dans la population générale. Ce nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une multiplication par 2,5 ou plus des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base. Bien que rien n'indique que l'incidence des anomalies congénitales observées chez les descendants de patientes prenant de la simvastatine ou un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, un traitement de la mère par simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate, qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. L'athérosclérose est un processus chronique et, habituellement, l'interruption de l'administration des médicaments hypolipidémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. Pour ces raisons, la simvastatine ne doit pas être utilisée chez les femmes qui sont enceintes, qui essaient d'être enceintes ou qui pensent être enceintes. Le traitement par simvastatine doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'on ait déterminé que la femme n'est pas enceinte. (Voir rubriques 4.3 et 5.3). Allaitement On ne sait pas si la simvastatine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait humain. Comme de nombreux médicaments sont excrétés dans le lait humain et en raison du potentiel de réactions indésirables graves, les femmes qui prennent de la simvastatine ne doivent pas allaiter leur bébé (voir rubrique 4.3). Fertilité Aucune donnée n'est disponible sur les effets de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3)

Hypercholestérolémies

• Posologie initiale: 10 à 40 mg par jour en une prise unique le soir
• Posologie maximale: 80 mg par jour en une prise unique le soir

Hypercholestérolémie familiale homozygote

• Soit 40 mg par jour administré le soir
• Soit 80 mg par jour répartie en 3 prises : 20 mg, 20 mg et 40 mg le soir

Prévention cardiovasculaire

• Posologie usuelle: 20 à 40 mg par jour en une prise unique le soir
• Posologie maximale: 80 mg par jour en une prise unique le soir

Mode d'administration

• Peut être pris pendant ou en dehors des repas