Inegy 10/80mg Comp 98

Qu'est-ce qu'INEGY et dans quel cas est-il utilisé ?

Les substances actives d'INEGY sont l'ézétimibe et la simvastatine. INEGY est un médicament utilisé pour diminuer les taux de cholestérol total, de " mauvais " cholestérol (LDL-cholestérol) et les substances grasses appelées triglycérides dans le sang. De plus, INEGY augmente le taux de " bon " cholestérol (HDL-cholestérol).

INEGY agit pour réduire votre cholestérol de deux façons. La substance active ézétimibe réduit le cholestérol absorbé par votre tube digestif. La substance active simvastatine qui appartient à la classe des " statines " inhibe la production de cholestérol fabriqué par votre organisme.

Le cholestérol est une des nombreuses substances grasses trouvées dans le système sanguin. Votre cholestérol total est composé principalement de cholestérol LDL et de cholestérol HDL.

Le LDL cholestérol est souvent appelé le " mauvais " cholestérol parce qu'il peut s'agglomérer sur les parois de vos artères en formant une plaque. Finalement, la création de cette plaque peut mener à un rétrécissement des artères. Ce rétrécissement peut ralentir ou bloquer le flux sanguin vers les organes vitaux comme le cœur et le cerveau. Ce blocage du flux sanguin peut entrainer une crise cardiaque ou une attaque cérébrale.

Le HDL cholestérol est souvent appelé le " bon " cholestérol parce qu'il aide à empêcher le mauvais cholestérol de s'agglomérer dans les artères et protège contre les maladies cardiaques.

Les triglycérides sont une autre forme de graisse dans votre sang qui peuvent augmenter votre risque de maladie cardiaque.

INEGY est utilisé chez les patients dont les taux de cholestérol ne peuvent être contrôlés par le régime seul. Vous devez continuer le régime hypocholestérolémiant lorsque vous prenez ce médicament.

INEGY est utilisé en complément d'un régime hypocholestérolémiant, si vous avez:

• un taux élevé de cholestérol dans votre sang (hypercholestérolémie primaire [familiale hétérozygote et non-familiale]) ou des taux élevés de graisse dans votre sang (dyslipidémie mixte):

• qui ne sont pas contrôlés de façon appropriée par une statine seule

• pour lequel vous avez déjà été traité par l'association d'une statine et d'ézétimibe pris séparément

• une maladie héréditaire (hypercholestérolémie familiale homozygote) qui augmente le taux de cholestérol sanguin. Vous pouvez également recevoir un autre traitement.

INEGY ne contribue pas à vous faire perdre du poids.

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Myopathie/Rhabdomyolyse Depuis la mise sur le marché de l'ézétimibe, des cas d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse ont été rapportés. La plupart des patients qui ont présenté une rhabdomyolyse prenaient également une statine en association avec l'ézétimibe. Cependant, des cas de rhabdomyolyse ont été très rarement rapportés avec l'ézétimibe en monothérapie, ou lorsque l'ézétimibe était associé à d'autres agents connus comme étant liés à un risque accru de rhabdomyolyse. INEGY contient de la simvastatine. La simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, entraîne parfois des atteintes musculaires se traduisant par une douleur musculaire, une sensibilité douloureuse ou une faiblesse musculaire avec créatine phosphokinase (CPK) supérieure à 10 fois la limite supérieure de la normale (LSN). L'atteinte musculaire se traduit parfois par une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie. De très rares décès sont survenus. Le risque d'atteinte musculaire est majoré par une augmentation plasmatique de l'activité inhibitrice de l'HMG-CoA réductase (par exemple des taux plasmatiques élevés de simvastatine et de simvastatine acide), pouvant être dû en partie à des médicaments qui interagissent avec le métabolisme de la simvastatine et/ou les transporteurs (voir rubrique 4.5). Comme avec les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase le risque d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse dépend de la dose de simvastatine. Dans une base de données d'essais cliniques, 41 413 patients ont été traités par la simvastatine. 24 747 patients (soit environ 60 %) ont participé à des études avec une médiane de suivi d'au moins 4 ans. L'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 0,03 % avec 20 mg/jour, de 0,08 % avec 40 mg/jour et de 0,61 % avec 80 mg/jour. Durant ces essais, les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments pouvant donner des interactions n'ont pas été autorisés. Dans une étude clinique, chez des patients avec antécédent d'infarctus du myocarde, qui étaient traités par la simvastatine 80 mg/jour (suivi moyen de 6,7 ans), l'incidence des atteintes musculaires a été d'environ 1,0 % contre 0,02 % pour les patients à 20 mg/jour. Environ la moitié de ces cas d'atteintes musculaires est intervenue pendant la première année de traitement. Pour chacune des années suivantes, l'incidence des atteintes musculaires a été environ de 0,1 % (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le risque d'atteinte musculaire est accru chez les patients traités par INEGY 10/80 mg, comparé à ceux traités par d'autres statines et dont l'efficacité hypocholestérolémiante sur le cholestérol LDL est similaire. Par conséquent, la dose d'INEGY 10/80 mg ne doit être utilisée que chez les patients ayant une hypercholestérolémie sévère et à haut risque de complications cardiovasculaires et qui n'ont pas atteint les résultats espérés à des doses moins élevées et pour lesquels le bénéfice escompté dépasse le risque potentiel. Les patients sous INEGY 10/80 mg, nécessitant un autre médicament, avec lequel il existe une interaction, devront recevoir une dose inférieure d'INEGY ou passer à un traitement substitutif par statine ayant un risque moindre d'interaction (voir ci-dessous Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquées par des interactions médicamenteuses et les rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Dans l'étude randomisée IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes Vytorin Efficacy International Trial), 18 144 patients atteints de maladie coronaire et présentant un antécédent de SCA ont reçu soit INEGY 10 mg/40 mg par jour (n = 9 067), soit simvastatine 40 mg par jour (n = 9 077). Au cours d'un suivi médian de 6,0 années, l'incidence des myopathies a été de 0,2 % pour INEGY et de 0,1 % pour simvastatine, les myopathies étant définies ici comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN ou avec deux résultats successifs de CPK ≥ 5 et <10 x LSN. L'incidence des rhabdomyolyses a été de 0,1 % pour INEGY et de 0,2 % pour simvastatine, la rhabdomyolyse étant ici définie comme une faiblesse ou une douleur musculaire inexpliquée avec des CPK sériques ≥ 10 x LSN et une atteinte rénale prouvée, ou avec des CPK ≥ 5 x LSN et < 10 x LSN à deux reprises successives avec une atteinte rénale prouvée ou avec des CPK sériques ≥ 10 000 UI/L sans atteinte rénale prouvée (voir rubrique 4.8). Dans une étude clinique randomisée, plus de 9 000 patients insuffisants rénaux chroniques ont reçu INEGY 10 mg/20 mg 1 fois par jour (n = 4 650) ou du placebo (n = 4 620) (suivi de 4,9 années [médiane]), l'incidence d'atteinte musculaire était de 0,2 % pour INEGY et de 0,1 % pour le placebo (voir rubrique 4.8). Dans une étude clinique durant laquelle les patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire ont été traités avec 40 mg/jour de simvastatine (suivi médian 3,9 ans), l'incidence des myopathies était approximativement de 0,05 % chez les patients non-chinois (n = 7 367) comparée à 0,24 % chez les patients chinois (n = 5 468). Etant donné que toute la population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, la prudence doit être de mise en prescrivant INEGY aux patients asiatiques et la dose nécessaire la plus faible devra être utilisée. Fonction réduite des protéines de transport En cas de fonction réduite des protéines de transport hépatiques OATP, l'exposition systémique à la simvastatine acide peut être augmentée et, par conséquent, le risque de myopathie et de rhabdomyolyse peut être augmenté. Une fonction réduite peut être due à une inhibition liée à une interaction médicamenteuse (par exemple avec la ciclosporine) ou chez les patients porteurs du génotype SLCO1B1 c.521T> C. Les patients porteurs de l'allèle du gène SLCO1B1 (c.521T>C) codant une protéine OATP1B1 moins active présentent une exposition systémique accrue à la simvastatine acide et un plus grand risque de myopathie. Le risque de myopathie liée à une forte dose de simvastatine (80 mg) est d'environ 1 % en général, sans test génétique. Selon les résultats de l'essai SEARCH, les porteurs homozygotes de l'allèle C (également appelés CC) traités avec une dose de 80 mg présentent un risque de myopathie de 15 % sur un an, contre un risque de 1,5 % chez les porteurs hétérozygotes de l'allèle C (CT). Le risque correspondant est de 0,3 % chez les patients présentant le génotype le plus courant (TT) (voir rubrique 5.2). S'il est connu, le génotype correspondant à la présence de l'allèle C devrait être pris en considération lors de l'évaluation du bénéfice/risque du patient avant de prescrire une dose de 80 mg de simvastatine et les doses élevées devraient être évitées chez les porteurs du génotype CC. Cependant, l'absence de ce gène, une fois le génotype établi, n'exclut pas la survenue d'une myopathie. Dosage de la créatine phosphokinase La créatine phosphokinase (CPK) ne doit pas être dosée après un effort intense ou en présence de toute autre cause possible d'élévation de CPK car cela en rendrait l'interprétation difficile. Si le taux de CPK à l'état basal est significativement élevé par rapport à la normale ( 5 x LSN), il doit être contrôlé à nouveau dans les 5 à 7 jours pour confirmer les résultats. Avant le traitement Tous les patients débutant un traitement par INEGY ou ceux dont l'augmentation de la posologie est en cours doivent être informés du risque d'atteinte musculaire et de la nécessité de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité douloureuse ou faiblesse musculaire. Une attention particulière doit être portée aux patients ayant des facteurs prédisposant à la survenue d'une rhabdomyolyse. Afin d'établir une valeur basale de référence, le taux de CPK doit être mesuré avant d'initier un traitement dans les situations suivantes:  Patients âgés (≥ 65 ans),  Population féminine,  Insuffisance rénale,  Hypothyroïdie non contrôlée,  Antécédents personnels ou familiaux de maladie musculaire héréditaire,  Antécédents de toxicité musculaire avec une statine ou un fibrate,  Abus d'alcool. Dans de telles situations, le risque du traitement doit être pris en compte par rapport au bénéfice potentiel et une surveillance clinique est recommandée. Si un patient a déjà présenté des troubles musculaires avec un fibrate ou une statine, le traitement avec un médicament contenant une statine (tel qu'INEGY) ne sera initié qu'avec prudence. Si la valeur basale de CPK est significativement élevée ( 5 x LSN), le traitement ne devra pas être initié. Pendant le traitement La survenue de douleurs, faiblesse ou crampes musculaires chez un patient traité par INEGY, impose de mesurer la CPK. Si, en l'absence d'effort intensif, la valeur est significativement élevée ( 5 x LSN), le traitement doit être arrêté. Si les symptômes musculaires sont sévères et provoquent une gêne quotidienne, même si la valeur de CPK est < 5 x LSN, l'arrêt du traitement peut être envisagé. Si une atteinte musculaire est suspectée pour une toute autre raison, le traitement doit être arrêté. De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune (IMNM) ont été signalés pendant ou après le traitement par certaines statines. La myopathie nécrosante à médiation auto- immune (IMNM) est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persistent malgré l'arrêt du traitement par la statine (voir rubrique 4.8). Si les symptômes disparaissent et si la valeur de CPK redevient normale, une réintroduction d'INEGY ou l'introduction d'une autre statine peut être envisagée à la posologie la plus faible et sous surveillance étroite. Un taux plus élevé de cas d'atteintes musculaires a été observé chez les patients dont la posologie a été augmentée à 80 mg de simvastatine (voir rubrique 5.1). Le dosage périodique des CPK est recommandé car il peut être utile pour identifier des cas d'atteintes musculaires infracliniques. Cependant, il n'y a pas de certitude que ce type de surveillance puisse éviter une atteinte musculaire. Le traitement par INEGY doit être transitoirement interrompu quelques jours avant une intervention chirurgicale majeure programmée et lors de la survenue d'un épisode médical ou chirurgical majeur. Mesures pour réduire le risque d'atteinte musculaire provoquée par des interactions médicamenteuses (voir également rubrique 4.5). Le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est significativement augmenté en cas d'utilisation concomitante d'INEGY et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (tels que l'itraconazole, le kétoconazole, le posaconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), le bocéprévir, le télaprévir, la néfazodone et les médicaments contenant du cobicistat), ainsi que la ciclosporine, le danazol et le gemfibrozil. L'utilisation de ces médicaments est contre-indiquée (voir rubrique 4.3). En raison de la présence de simvastatine dans INEGY, le risque d'atteinte musculaire et de rhabdomyolyse est également accru lors de l'utilisation concomitante d'autres fibrates, de niacine à doses hypolipidémiantes ( 1 g/jour), d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem avec certaines doses d'INEGY (voir rubriques 4.2 et 4.5). Le risque d'atteinte musculaire y compris de rhabdomyolyse peut être accru lors de l'utilisation concomitante de l'acide fusidique et d'INEGY. Ce risque peut être augmenté en cas d'utilisation concomitante de lomitapide avec INEGY chez les patients présentant une HFHo (voir rubrique 4.5). Par conséquent, en ce qui concerne les inhibiteurs du CYP3A4, l'utilisation concomitante d'INEGY et d'itraconazole, de kétoconazole, de posaconazole, de voriconazole, d'inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. le nelfinavir), de bocéprévir, de télaprévir, d'érythromycine, de clarithromycine, de télithromycine, néfazodone et des médicaments contenant du cobicistat est contre-indiquée (voir rubriques 4.3 et 4.5). Si le traitement par des inhibiteurs puissants du CP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l'ASC) s'avère indispensable, la prise d'INEGY doit être interrompue (et l'utilisation d'une autre statine doit être envisagée) pendant la durée du traitement. L'association d'INEGY avec certains autres inhibiteurs moins puissants du CYP3A4 : fluconazole, vérapamil, diltiazem doit être faite avec prudence (voir rubriques 4.2 et 4.5). La prise simultanée de jus de pamplemousse et d'INEGY doit être évitée. La simvastatine ne doit pas être administrée simultanément à l'acide fusidique sous forme systémique, ni dans les 7 jours suivant l'arrêt d'un traitement par acide fusidique. Chez les patients où l'utilisation d'acide fusidique systémique est considérée comme essentielle, le traitement par statine doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains fatals) ont été rapportés chez des patients recevant de l'acide fusidique et une statine en association (voir rubrique 4.5). Il doit être recommandé au patient de prendre immédiatement un avis médical s'il éprouve des symptômes de faiblesse, douleur ou fragilité musculaire. Le traitement par statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des circonstances exceptionnelles, où une prolongation du traitement par l'acide fusidique par voie systémique est nécessaire, par exemple, pour le traitement d'infections graves, la co-administration d'INEGY et d'acide fusidique doit être considérée au cas par cas et sous surveillance médicale attentive. L'utilisation concomitante d'INEGY à des posologies > 10/20 mg/jour et de niacine à doses hypolipidémiantes ( 1 g/jour) doit être évitée à moins que le bénéfice clinique attendu ne l'emporte sur le risque majoré d'atteinte musculaire (voir rubriques 4.2 et 4.5). En cas d'administration concomitante d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase et de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), de rares cas d'atteinte musculaire/rhabdomyolyse ont été observés. Chacun de ces médicaments séparément, peut entraîner des atteintes musculaires. Lors d'une étude clinique (suivi médian 3,9 ans) incluant des patients présentant un risque élevé de maladie cardiovasculaire avec des taux de LDL-cholestérol bien contrôlés par 40 mg/jour de simvastatine avec ou sans ézétimibe 10 mg, il n'y a eu aucun bénéfice supplémentaire sur les évènements cardiovasculaires consécutif à l'ajout de la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour). Par conséquent, le rapport bénéfice/risque de l'association de simvastatine avec la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour) ou avec des produits contenant de la niacine doit être soigneusement évalué par le prescripteur. Surveiller attentivement les patients en cas de signe ou symptôme de douleur musculaire, sensibilité ou faiblesse, particulièrement pendant les premiers mois de traitement, et lorsque la posologie de l'un ou l'autre des médicaments est augmentée. De plus, dans cette étude, l'incidence des myopathies était approximativement de 0,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg, comparée à 1,24 % chez les patients chinois traités par 40 mg de simvastatine ou par ézétimibe/simvastatine 10 mg/40 mg et l'association acide nicotinique à libération modifiée/laropiprant 2 000 mg/40 mg. Etant donné que la seule population asiatique évaluée dans cet essai clinique était chinoise, et que l'incidence des myopathies est plus élevée chez les patients chinois comparée aux patients non-chinois, la co-administration d'INEGY avec des doses hypolipidémiantes de niacine (acide nicotinique) (≥ 1 g/jour) n'est pas recommandée chez les patients asiatiques. L'acipimox possède une structure proche de celle de l'acide nicotinique. Bien que l'acipimox n'ait pas été étudié, le risque de toxicité musculaire peut être similaire à celui de l'acide nicotinique. L'utilisation concomitante d'INEGY à des posologies > 10/20 mg par jour et d'amiodarone, d'amlodipine, de vérapamil ou de diltiazem doit être évitée. L'utilisation concomitante d'INEGY à des posologies > 10/40 mg avec du lomitapide doit être évitée chez les patients présentant une HFHo (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Les patients prenant des médicaments connus comme ayant un effet inhibiteur modéré sur CYP3A4, à des doses thérapeutiques de façon concomitante avec INEGY, en particulier les fortes doses d'INEGY, ont un risque accru d'atteinte musculaire. En cas de co-administration d'INEGY et d'un inhibiteur modéré du CYP3A4 (agents multipliant par 2 à 5 l'ASC), un ajustement de la posologie de la simvastatine peut être nécessaire. Pour certains inhibiteurs modérés du CYP3A4, par exemple le diltiazem, une dose maximale de 10 mg/20 mg d'INEGY est recommandée (voir rubrique 4.2). La simvastatine est un substrat du transporteur de relargage de la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). L'administration concomitante de médicaments inhibiteurs de la BCRP (tels que elbasvir et grazoprevir) peut entrainer une augmentation des concentrations plasmatiques de simvastatine et un risque accru de myopathie ; par conséquent, un ajustement posologique de la simvastatine doit être envisagé en fonction de la dose prescrite. L'administration concomitante d'elbasvir et de grazoprevir avec la simvastatine n'a pas été étudiée ; cependant, la dose d'INEGY ne doit pas dépasser 10 mg/20 mg par jour chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments contenant de l'elbasvir ou du grazoprevir (voir rubrique 4.5).

Hypercholestérolémie

INEGY est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une hypercholestérolémie primaire (familiale hétérozygote et non familiale) ou une dyslipidémie mixte lorsque l'utilisation d'une association est appropriée:

• patients non contrôlés de façon appropriée par une statine seule,

• patients recevant déjà une statine et de l'ézétimibe.

INEGY contient de l'ézétimibe et de la simvastatine. La simvastatine (20 à 40 mg) a montré une réduction de la fréquence des événements cardiovasculaires (voir rubrique 5.1). Un effet bénéfique d'ézétimibe sur la morbi-mortalité cardiovasculaire n'a pas encore été démontré.

Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo)

INEGY est indiqué comme traitement adjuvant au régime chez les patients ayant une HFHo. Ces patients peuvent recevoir également des traitements adjuvants (exemple : aphérèse des LDL).

Chaque comprimé contient 10 mg d'ézétimibe et 10, 20, 40 ou 80 mg de simvastatine.

Excipient(s) à effet notoire :

Chaque comprimé de 10 mg/10 mg contient 58,2 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé de 10 mg/20 mg contient 126,5 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé de 10 mg/40 mg contient 262,9 mg de lactose monohydraté.

Chaque comprimé de 10 mg/80 mg contient 535,8 mg de lactose monohydraté.

Butylhydroxyanisole

Acide citrique monohydraté

Croscarmellose sodique

Hypromellose

Lactose monohydraté

Stéarate de magnésium

Cellulose microcristalline

Gallate de propyle

Ne prenez jamais INEGY

 si vous êtes allergique à l'ézétimibe, à la simvastatine ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6,

 si vous présentez des troubles hépatiques,

 si vous êtes enceinte ou si vous allaitez,

 si vous prenez un (des) médicament(s) avec un ou plus d'un des principes actifs suivants: o de l'itraconazole, du kétoconazole, du posaconazole ou du voriconazole (utilisés dans le traitement de certaines infections fongiques), o de l'érythromycine, de la clarithromycine ou de la télithromycine (utilisés dans le traitement des infections), o des inhibiteurs de protéase du VIH tels qu'indinavir, nelfinavir, ritonavir, et saquinavir inhibiteurs de protéase du VIH utilisés dans le traitement des infections par le VIH), o du bocéprévir ou du télaprévir (utilisés dans le traitement des infections induites par le virus de l'hépatite C), o de la néfazodone (utilisée dans le traitement de la dépression), o cobicistat, o du gemfibrozil (utilisé pour baisser le cholestérol), o de la ciclosporine (souvent utilisée chez les patients transplantés), o du danazol (une hormone de synthèse, utilisée pour traiter l'endométriose, lorsque la muqueuse utérine se développe à l'extérieur de l'utérus).

 si vous prenez ou avez pris, dans les 7 derniers jours un médicament appelé acide fusidique (un médicament pour les infections bactériennes) par voie orale ou injectable. L'association d'acide fusidique et d'INEGY peut entraîner des problèmes musculaires graves (rhabdomyolyse).

Ne dépassez pas la dose d'INEGY 10 mg/40 mg si vous prenez du lomitapide (utilisé pour traiter une maladie génétique grave et rare, liée au cholestérol).

Demandez à votre médecin si vous n'êtes pas certain que votre médicament soit listé ci-dessus.

1. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde (voir rubrique 2: " Quelles sont les informations à connaître avant de prendre INEGY ").

Les effets indésirables fréquents suivants ont été rapportés (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 10) :

 douleurs musculaires,

 élévation de certains tests de laboratoire sanguins hépatiques (transaminases) et/ou de la fonction musculaire (CPK).

Les effets indésirables peu fréquents suivants ont été rapportés (peuvent affecter jusqu'à 1 personne sur 100) :

 élévations de certains tests sanguins hépatiques fonctionnels; élévations de l'acide urique dans le sang; élévations du temps de coagulation; protéine dans les urines; perte de poids,  étourdissements; maux de têtes; sensations de fourmillement,  douleurs abdominales; indigestion; flatulence; nausées; vomissements; météorisme abdominal; diarrhée; sécheresse buccale; brûlures d'estomac,  rash; démangeaisons; urticaire,  douleur articulaire; douleur musculaire; sensibilité musculaire; faiblesse ou crampes; douleur du cou;  douleurs dans les bras ou les jambes; douleur du dos,  fatigue ou faiblesse inhabituelle; sensation de fatigue; douleur à la poitrine; gonflement particulièrement des mains et des pieds,  sommeil agité; trouble du sommeil.

Les effets indésirables de fréquence 'indéterminée' suivants ont été rapportés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles) :

 myasthénie (maladie provoquant une faiblesse musculaire générale, pouvant parfois toucher les muscles utilisés pour respirer),  myasthénie oculaire (maladie provoquant une faiblesse des muscles oculaires).

Adressez-vous à votre médecin si vous présentez une faiblesse dans vos bras ou vos jambes qui s'aggrave après des périodes d'activité, une vision double ou des paupières tombantes, des difficultés à avaler ou un essoufflement.

De plus les effets indésirables suivants ont été rapportés chez des personnes prenant soit INEGY, soit des médicaments contenant la substance active ézétimibe ou simvastatine :

 taux bas des globules rouges (anémie); diminution du nombre de cellules sanguines pouvant occasionner des bleus ou des saignements (thrombocytopénie),  engourdissement ou faiblesse des bras et des jambes, trouble de la mémoire, perte de mémoire, confusion, mauvaise mémoire,  problèmes respiratoires dont toux persistante et/ou essoufflement ou fièvre,  constipation,  inflammation du pancréas souvent avec des douleurs abdominales sévères,  inflammation du foie avec les symptômes suivants: coloration jaune de la peau et des yeux, démangeaisons, urines foncées ou selles décolorées, sensation d'être fatigué(e) ou faible, perte de l'appétit, insufisance hépatique, calculs biliaires ou inflammation de la vésicule biliaire (pouvant causer des douleurs abdominales, nausées, vomissements),  perte de cheveux; éruption de plaques rouges ou en relief, parfois disposées "en cocarde"(érythème multiforme),  vision floue et troubles visuels (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 1 000),  éruption cutanée ou plaies de la bouche (éruptions lichénoïdes induites par le médicament) (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000),  réactions d'hypersensibilité incluant les réactions suivantes: réactions allergiques incluant gonflement du visage, des lèvres, de la langue et de la gorge qui peuvent provoquer des difficultés a respirer et nécessiter un traitement immédiat (angio-œdème), douleur ou inflammation des articulations, inflammation des vaisseaux sanguins, bleus inhabituels, éruptions cutanées et gonflement, urticaire, sensibilité au soleil, fièvre, bouffées de chaleur, souffle court et sensation de malaise, syndrome lupique (incluant éruptions cutanées, troubles des articulations, et effets sur les globules blancs). Une réaction allergique grave très rare (qui peut affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000) peut survenir et causer des difficultés respiratoires ou des vertiges et nécessiter un traitement immédiat (anaphylaxie).  douleur musculaire, sensibilité, faiblesse ou crampes; atteintes musculaires, rupture musculaire (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000), problèmes de tendons, parfois compliqués par une rupture du tendon,  gynécomastie (hypertrophie mammaire chez les hommes) (pouvant affecter jusqu'à 1 personne sur 10 000),  diminution de l'appétit,  bouffées de chaleur; hypertension artérielle,  douleur,  dysfonctionnement érectile,  dépression,  altération de certains tests de laboratoire sanguins hépatiques fonctionnels.

Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

Grossesse et allaitement (voir rubrique 4.6).

Affection hépatique évolutive ou élévation prolongée inexpliquée des transaminases sériques.

Administration concomitante avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4 (entrainant une augmentation de 5 fois ou plus de l'ASC) (par exemple, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, inhibiteurs de protéase du VIH (par ex. nelfinavir) bocéprévir, télaprévir, néfazodone, et les médicaments contenant du cobicistat) (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Administration concomitante de gemfibrozil, de ciclosporine ou de danazol (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Association de lomitapide à des posologies d'INEGY > 10 mg/40 mg chez les patients présentant une HFHo (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse L'athérosclérose est une maladie chronique, et en général, l'arrêt des médicaments hypolipidémiants au cours de la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le risque à long terme associé à l'hypercholestérolémie primaire. INEGY INEGY est contre-indiqué pendant la grossesse. Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation d'INEGY pendant la grossesse. Les études animales sur l'utilisation de l'association ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Simvastatine La sécurité d'emploi n'a pas été établie chez la femme enceinte. Aucune étude clinique contrôlée de la simvastatine n'a été menée chez la femme enceinte. De rares cas d'anomalies congénitales ont été rapportés après une exposition intra-utérine à des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase. Toutefois, lors de l'analyse d'environ 200 grossesses suivies de façon prospective exposées au cours du premier trimestre à la simvastatine ou à un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté, l'incidence des anomalies congénitales était comparable à celle observée dans la population générale. Le nombre de grossesses était statistiquement suffisant pour exclure une augmentation  à 2,5 fois des anomalies congénitales par rapport à l'incidence de base. Bien qu'il n'y ait aucune preuve que l'incidence des anomalies congénitales dans la descendance des patients prenant la simvastatine ou un autre inhibiteur de l'HMG-CoA réductase étroitement apparenté diffère de celle observée dans la population générale, le traitement de la mère par la simvastatine peut réduire les taux fœtaux de mévalonate qui est un précurseur de la biosynthèse du cholestérol. Pour cette raison, INEGY ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, chez la femme souhaitant le devenir ou pensant l'être. Le traitement par INEGY doit être interrompu pendant la durée de la grossesse ou jusqu'à ce qu'il ait été établi que la femme n'est pas enceinte (voir rubrique 4.3). Ezétimibe Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'utilisation de l'ézétimibe pendant la grossesse. Allaitement INEGY est contre-indiqué pendant l'allaitement. Des études réalisées chez le rat ont montré que l'ézétimibe est sécrété dans le lait maternel. Aucune donnée n'existe sur la sécrétion des principes actifs d'INEGY dans le lait maternel chez la femme (voir rubrique 4.3). Fertilité Ezétimibe Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de l'ézétimibe sur la fertilité humaine. L'ézétimibe n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâles ou femelles (voir rubrique 5.3). Simvastatine Aucune donnée clinique n'est disponible sur l'effet de la simvastatine sur la fertilité humaine. La simvastatine n'a eu aucun effet sur la fertilité des rats mâle et femelle (voir rubrique 5.3).

Posologie

Hypercholestérolémie

Pendant toute la durée du traitement par INEGY, le patient devra suivre un régime hypolipidémiant adapté.

Voie d'administration orale. La posologie d'INEGY est de 10/10 mg par jour à 10/80 mg par jour administrés le soir. Tous les dosages peuvent ne pas être commercialisés dans tous les états membres. La posologie usuelle est de 10/20 mg ou 10/40 mg une fois par jour le soir. La posologie de 10/80 mg est uniquement recommandée chez les patients présentant une hypercholestérolémie sévère et un risque élevé de complications cardiovasculaires, et n'ayant pas atteint le résultat requis et lorsque le bénéfice clinique attendu l'emporte sur le risque potentiel (voir rubriques 4.4 et 5.1). Le taux de LDL-cholestérol, les facteurs de risque de maladie coronaire, et la réponse au traitement hypocholestérolémiant habituel du patient seront pris en compte en début de traitement ou lors de l'ajustement de posologie.

La posologie d'INEGY doit être individualisée et tenir compte de l'efficacité connue des différents dosages d'INEGY (voir rubrique 5.1 Tableau 1) ainsi que de la réponse au traitement hypolipidémiant en cours. Les ajustements posologiques, si nécessaire, doivent être effectués à intervalles d'au moins 4 semaines. INEGY peut être pris pendant ou en dehors des repas. Le comprimé ne doit pas être cassé.

Hypercholestérolémie familiale homozygote

La posologie initiale recommandée d'INEGY chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale homozygote est de 10/40 mg par jour administrés le soir. La dose de 10/80 mg n'est recommandée que si les bénéfices attendus dépassent les risques potentiels (voir ci-dessous, rubriques 4.3 et 4.4). Chez ces patients, INEGY peut être utilisé comme traitement adjuvant d'un autre traitement hypocholestérolémiant (exemple : aphérèse des LDL) ou quand ces traitements ne sont pas disponibles.

Chez les patients traités par lomitapide en association avec INEGY, ne pas dépasser la dose d'INEGY 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.3, 4.4 et 4.5).

Administration en association avec d'autres médicaments

L'administration d'INEGY se fera soit ≥ 2 heures avant ou ≥ 4 heures après l'administration d'une résine échangeuse d'ions.

En association avec de l'amiodarone, de l'amlodipine, du vérapamil, ou du diltiazem, la posologie d'INEGY ne devra pas dépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

En association avec de la niacine à doses hypolipidémiantes (≥ 1 g/jour), la posologie d'INEGY ne devra pas dépasser 10/20 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 4.5).

Sujet âgé

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (voir rubrique 5.2).

Population pédiatrique

Le traitement doit être initié sous la surveillance d'un spécialiste.

Adolescents ≥ 10 ans (puberté : garçons = stade II et plus de l'échelle de Tanner ; jeunes filles 1 an au moins après l'apparition des premières règles) : l'expérience clinique chez les enfants et les adolescents (âgés de 10 à 17 ans) est limitée. La dose initiale recommandée est 10 mg/10 mg une fois par jour le soir. La posologie recommandée est de 10 mg/10 mg jusqu'à la dose maximale de 10 mg/40 mg par jour (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Enfants < 10 ans : INEGY n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 10 ans, dû au manque de données sur la tolérance et l'efficacité (voir rubrique 5.2). L'expérience chez les enfants pré-pubères est limitée.

Patients insuffisants hépatiques

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients ayant une insuffisance hépatique légère (score de Child Pugh 5 à 6). Le traitement par INEGY n'est pas recommandé chez les patients ayant une insuffisance hépatique modérée (score de Child Pugh 7 à 9) ou sévère (score de Child Pugh > 9) (voir rubriques 4.4 et 5.2).

Patients insuffisants rénaux

Aucune modification posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère (débit de filtration glomérulaire estimé ≥ 60 ml/min/1,73 m2).Chez les patients insuffisants rénaux chroniques ayant un débit de filtration glomérulaire estimé < 60 ml/min/1,73 m2, la dose recommandée d'INEGY est de 10 mg/20 mg, une fois par jour le soir (voir rubriques 4.4, 5.1 et 5.2) .Les posologies supérieures devront être instaurées avec précaution.