Crestor Comp Pell 98x5mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi

Effets rénaux On a observé de la protéinurie, le plus souvent d'origine tubulaire - détectée par un test avec tigette - chez des patients traités par de fortes doses de Crestor, particulièrement avec 40 mg, le plus souvent il s'agissait d'un phénomène transitoire ou intermittent. La protéinurie ne constitue pas un signe avant-coureur d'une maladie rénale aiguë ou progressive (voir rubrique 4.8). Le nombre de rapports d'affections rénales sévères observées lors de la surveillance après commercialisation est plus élevé avec la dose à 40 mg. On envisagera d'évaluer la fonction rénale au cours du suivi de routine des patients traités par une dose de 40 mg. Effets sur les muscles squelettiques On a rapporté des effets sur les muscles squelettiques tels que des myalgies, une myopathie et rarement une rhabdomyolyse chez des patients traités par Crestor à toutes les doses et en particulier aux doses > 20 mg. Des cas très rares de rhabdomyolyse ont été signalés lors de l'utilisation d'ézétimibe en combinaison avec des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. Une interaction pharmacodynamique ne peut être exclue (voir rubrique 4.5). Cette combinaison doit être utilisée avec prudence. Comme c'est le cas pour d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le nombre de rapports de rhabdomyolyse en relation avec Crestor observés lors de la surveillance après commercialisation est plus élevé avec la dose à 40 mg. Contrôle de la créatine-kinase On ne devra pas contrôler la créatine-kinase (CK) après un effort musculaire intense ou en présence d'une autre cause plausible d'augmentation de la CK qui pourrait semer la confusion dans l'interprétation des résultats. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LNS), un test de confirmation sera effectué dans les 5-7 jours. Si ce test confirme des valeurs de départ de CK > 5 x LNS, on ne commencera pas le traitement. Avant de commencer le traitement Crestor, comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, sera prescrit avec prudence chez les patients présentant des facteurs prédisposant à la myopathie/la rhabdomyolyse. Ces facteurs comprennent :  l'insuffisance rénale  l'hypothyroïdie  les antécédents personnels ou familiaux de troubles musculaires héréditaires  les antécédents de toxicité musculaire avec un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase ou des fibrates  une consommation excessive d'alcool  un âge supérieur à 70 ans  les situations où peut apparaître une augmentation des taux plasmatiques (voir rubriques 4.2, 4.5, 5.2)  l'usage concomitant de fibrates. Chez ces patients, le risque du traitement sera évalué en fonction du bénéfice possible et une surveillance clinique est recommandée. Si les taux de CK sont significativement élevés au départ (> 5 x LNS), le traitement ne sera pas commencé. Au cours du traitement On demandera aux patients de signaler immédiatement toute douleur musculaire inexplicable, toute faiblesse ou toute crampe, surtout si ces symptômes sont associés à des malaises ou à de la fièvre. Chez ces patients, on mesurera les taux de CK. Le traitement sera arrêté si ces taux sont très élevés (> 5 x LNS) ou si les symptômes musculaires sont sévères et créent un inconfort au quotidien (même si les taux de CK restent ≤ 5 x LNS). En cas de disparition des symptômes et de retour à la normale des taux de CK, on envisagera de réintroduire Crestor ou un autre inhibiteur de la HMG-CoA réductase à la dose la plus basse et en maintenant le patient sous étroite surveillance. Une surveillance en routine des taux de CK n'est pas justifiée chez des patients asymptomatiques. De très rares cas de myopathies nécrosantes à médiation auto-immune ont été signalés pendant ou après le traitement par les statines, y compris la rosuvastatine. La myopathie nécrosante à médiation auto-immune est caractérisée cliniquement par une faiblesse musculaire proximale et une élévation de la créatine kinase sérique, qui persiste malgré l'arrêt du traitement par la statine. Dans quelques cas, il a été rapporté que les statines induisaient de novo ou aggravaient une myasthénie préexistante ou une myasthénie oculaire (voir rubrique 4.8). Crestor doit être arrêté en cas d'aggravation des symptômes. Des récurrences ont été rapportées lorsque la même statine ou une statine différente a été (ré)administrée. Dans des essais cliniques, on n'a mis en évidence aucune augmentation des effets sur les muscles squelettiques chez le petit nombre de patients prenant Crestor et un traitement concomitant. On a cependant observé une augmentation de l'incidence des cas de myosite et de myopathie chez les patients traités par d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase en association avec des fibrates, y compris du gemfibrozil, de la ciclosporine, de l'acide nicotinique, des antifongiques azolés, des inhibiteurs des protéases et des antibiotiques du groupe des macrolides. Le gemfibrozil augmente le risque de myopathie lorsqu'il est administré en traitement concomitant avec certains inhibiteurs de la HMG-CoA réductase. L'association de Crestor et du gemfibrozil n'est donc pas recommandée. On évaluera soigneusement les bénéfices à retirer d'un changement ultérieur des taux de lipides obtenue par l'usage combiné du Crestor, de fibrates ou de niacine vis-à-vis des risques potentiels induits par ces combinaisons. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l'utilisation simultanée d'un fibrate (voir rubriques 4.5 et 4.8). Crestor ne doit pas être administré simultanément avec des formulations systémiques d'acide fusidique ou endéans les 7 jours après l'arrêt d'un traitement par l'acide fusidique. Chez les patients pour lesquels l'utilisation de l'acide fusidique par voie systémique est considérée comme essentielle, le traitement par une statine doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains avec issue fatale) chez des patients qui ont reçu de l'acide fusidique en combinaison avec des statines ont été rapportés (voir rubrique 4.5). Il est conseillé aux patients de consulter immédiatement un médecin si des symptômes tels que faiblesse musculaire, douleur musculaire ou sensibilité musculaire se présentent. Le traitement par une statine peut être réintroduit sept jours après la dernière dose d'acide fusidique. Dans des cas exceptionnels où un traitement prolongé par voie systémique par l'acide fusidique s'avère nécessaire, p. ex. pour le traitement d'infections sévères, la nécessité d'une administration concomitante de Crestor et d'acide fusidique doit être envisagé uniquement au cas par cas et sous surveillance médicale étroite. Crestor ne sera pas utilisé chez les patients présentant des symptômes aigus et sévères évoquant la myopathie ou chez les patients prédisposés à développer une insuffisance rénale consécutivement à de la rhabdomyolyse (p. ex. : septicémie, hypotension, chirurgie majeure, traumatisme, troubles métaboliques sévères, troubles endocriniens, perturbation au niveau des électrolytes ou convulsions incontrôlées). Effets indésirables cutanés sévères Des effets indésirables cutanés sévères, y compris un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et un syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS), pouvant engager le pronostic vital ou être fatals, ont été rapportés avec la rosuvastatine (voir rubrique 4.8). Au moment de la prescription, les patients doivent être informés des signes et symptômes de réactions cutanées sévères, puis être étroitement surveillés. En cas d'apparition de signes et symptômes évocateurs d'une telle réaction, le traitement par Crestor doit être interrompu immédiatement et un traitement alternatif doit être envisagé. Si le patient a développé une réaction grave telle qu'un SSJ ou un DRESS lors de l'utilisation de Crestor, le traitement par Crestor ne doit en aucun cas être réinstauré chez ce patient. Effets hépatiques Comme d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, Crestor sera utilisé avec précaution chez les patients qui consomment des quantités excessives d'alcool et/ou qui ont des antécédents de maladie hépatique. Il est conseillé de tester la fonction hépatique avant le traitement et 3 mois après le début de ce traitement. La prise de Crestor sera arrêtée ou la dose sera réduite si les taux des transaminases sériques sont supérieurs à trois fois la limite supérieure des valeurs normales. Le nombre de rapports d'affections hépatiques sévères (consistant principalement en une élévation des transaminases hépatiques) observés pendant la surveillance après commercialisation est plus élevé avec la dose de 40 mg. Chez les patients avec une hypercholestérolémie secondaire à une hypothyroïdie ou à un syndrome néphrotique, on traitera d'abord la pathologie sous-jacente avant de commencer le traitement par Crestor. Facteur racial Des études de pharmacocinétique ont mis en évidence une augmentation de l'exposition chez les patients asiatiques, par comparaison aux Caucasiens (voir rubriques 4.2, 4.3 et 5.2). Inhibiteurs des protéases Une augmentation de l'exposition systémique à la rosuvastatine a été observée chez les sujets recevant de façon concomitante de la rosuvastatine avec divers inhibiteurs de protéases en association avec le ritonavir. Aussi bien le bénéfice hypolypidémiant de l'utilisation de Crestor chez les patients atteints du VIH recevant des inhibiteurs de protéases que l'augmentation potentielle des concentrations plasmatiques de la rosuvastatine lors de l'initiation du traitement et lors de l'augmentation de doses de Crestor chez les patients traités avec des inhibiteurs de protéases doivent être pris en considération. L'utilisation concomitante avec certains inhibiteurs de protéases n'est pas recommandée à moins que la posologie de Crestor ne soit ajustée (voir rubriques 4.2 et 4.5). Intolérance au lactose Les patients qui présentent de rares problèmes héréditaires d'intolérance au galactose, de déficience totale en lactase ou de malabsorption du glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament. Maladie pulmonaire interstitielle Des cas exceptionnels de maladie pulmonaire interstitielle ont été rapportés avec certaines statines, particulièrement lors de traitement à long terme (voir rubrique 4.8). Les caractéristiques de celles-ci peuvent inclure dyspnée, toux non-productive et détérioration de l'état général (fatigue, perte de poids et fièvre). Si l'on suspecte qu'un patient a développé une maladie pulmonaire interstitielle, le traitement par les statines doit être interrompu. Diabète sucré Certaines données suggèrent qu'en tant que classe, les statines augmentent le glucose sanguin et chez certains patients ayant un risque élevé de développer un diabète dans le futur, peuvent produire un taux d'hyperglycémie pour lequel des soins diabétiques formels sont appropriés. Cependant, ce risque est contrebalancé par la réduction du risque vasculaire avec les statines et ne doit donc pas être une raison pour arrêter le traitement par des statines. Les patients à risque (taux de glucose à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², augmentation des triglycérides, hypertension) doivent être contrôlés aux niveaux clinique et biochimique selon les recommandations nationales. Dans l'étude JUPITER, la fréquence totale rapportée du diabète sucré était de 2,8% sous rosuvastatine et de 2,3% sous placebo, principalement chez les patients avec un taux de glucose à jeun de 5,6 à 6,9 mmol/l. Population pédiatrique L'évaluation de la croissance (taille), du poids, de l'IMC (indice de masse corporelle) et les caractéristiques secondaires de maturation sexuelle en fonction des stades de Tanner chez les patients pédiatriques âgés de 6 à 17 ans traités par de la rosuvastatine sont limitées à une période de deux ans. Après deux ans de traitement, aucun effet sur la croissance, le poids et l'IMC ou la maturation sexuelle n'a été détecté (Voir rubrique 5.1). Dans une étude clinique chez les adolescents et les enfants recevant de la rosuvastatine pendant 52 semaines, des élévations de CPK > 10 x LNS et des symptômes musculaires suivant un exercice ou une augmentation de l'activité physique ont été observés plus fréquemment que dans les essais cliniques conduits chez les adultes (voir rubrique 4.8).

La substance active de Crestor est la rosuvastatine. Les comprimés pelliculés de Crestor contiennent de la rosuvastatine calcique correspondant à 5 mg de rosuvastatine. Les autres composants sont : lactose monohydraté, cellulose microcristalline, phosphate de calcium, crospovidone, stéarate de magnésium, hypromellose, triacétine, dioxyde de titane (E171). Les comprimés pelliculés de Crestor 10 mg, 20 mg et 40 mg contiennent également de l'oxyde ferrique rouge (E172). Les comprimés pelliculés de Crestor 5 mg contiennent également de l'oxyde ferrique jaune (E172).

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Effet de l'administration concomitante de médicaments sur la rosuvastine Inhibiteurs des transporteurs protéiques : La rosuvastatine est un substrat pour certains transporteurs protéiques, dont le transporteur hépatocytaire d'influx OATP1B1 et le transporteur d'efflux BCRP. L'administration concomitante de Crestor avec des médicaments inhibiteurs de ces transporteurs protéiques peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine et un risque accru de myopathie (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1). Ciclosporine : Au cours d'un traitement simultané par Crestor et la ciclosporine, les valeurs de l'aire sous la courbe pour la rosuvastatine étaient en moyenne 7 fois plus élevées que celles observées chez les volontaires sains (voir Tableau 1). Crestor est contre-indiqué chez les patients recevant de la ciclosporine de façon concomitante (voir rubrique 4.3). L'administration concomitante n'a pas affecté les concentrations plasmatiques de la ciclosporine. Inhibiteurs de protéases : Bien que le mécanisme exact d'interaction n'ait pas été élucidé, une utilisation concomitante d'inhibiteurs de protéases peut augmenter fortement l'exposition à la rosuvastatine (voir Tableau 1). Par exemple, au cours d'une étude de pharmacocinétique conduite chez des volontaires sains, l'administration concomitante de 10 mg de rosuvastatine et d'une association de deux inhibiteurs de protéases (300 mg d'atazanavir / 100 mg de ritonavir) a été associée à une augmentation de l'AUCet de la Cmax de la rosuvastatine, respectivement d'environ 3 et 7 fois leur valeur. L'utilisation concomitante de Crestor et de certaines associations d'inhibiteurs de protéases peut être envisagée après avoir considéré attentivement des ajustements de la posologie de Crestor basés sur l'augmentation attendue de l'exposition à la rosuvastatine (voir rubriques 4.2, 4.4 et 4.5 Tableau 1). Ticagrélor : Le ticagrélor inhibe le transporteur BCRP, provoquant une augmentation de 2,6 fois de l'ASC de la rosuvastatine, ce qui peut entraîner une augmentation du risque de myopathie. Il faut tenir compte des avantages de la prévention des événements cardiovasculaires indésirables majeurs par l'utilisation de la rosuvastatine et des risques liés à l'augmentation des concentrations plasmatiques de rosuvastatine. Gemfibrozil et autres médicaments hypolipidémiants : L'usage concomitant de Crestor et de gemfibrozil a entraîné un doublement de la Cmax et de l'aire sous la courbe de la rosuvastatine (voir rubrique 4.4). Sur base des données provenant d'études d'interaction spécifiques, on ne s'attend pas à une interaction pharmacocinétique significative avec le fénofibrate, bien qu'une interaction pharmacodynamique puisse survenir. Lorsqu'ils sont administrés en même temps que des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase, le gemfibrozil, le fénofibrate, d'autres fibrates ainsi que la niacine (acide nicotinique) à doses hypolipidémiantes (supérieures ou égales à 1 g/jour) accroissent le risque de myopathie, probablement en raison du fait qu'ils sont capables d'induire une myopathie lorsqu'ils sont administrés en monothérapie. La dose de 40 mg est contre-indiquée lors de l'utilisation

simultanée avec un fibrate (voir rubriques 4.3 et 4.4). Ces patients doivent aussi débuter leur traitement avec la dose de 5 mg. Ezétimibe : L'utilisation concomitante de 10 mg de Crestor et de 10 mg d'ézétimibe a entraîné une augmentation de l'AUC de la rosuvastatine de 1,2 fois sa valeur chez les patients présentant une hypercholestérolémie (Tableau 1). Une interaction pharmacodynamique en termes d'effets indésirables entre Crestor et l'ézétimibe ne peut cependant être exclue (voir rubrique 4.4). Antacides : L'administration simultanée de Crestor et d'une suspension d'un antacide contenant de l'hydroxyde d'aluminium et de magnésium a entraîné une diminution des concentrations plasmatiques de rosuvastatine de près de 50 %. Cet effet est atténué lorsque l'antacide est ingéré 2 heures après Crestor. L'importance clinique de cette interaction n'a pas été étudiée. Erythromycine : L'usage concomitant de Crestor et de l'érythromycine a provoqué une diminution de 20 % de l'aire sous la courbe et de 30 % de la Cmax de la rosuvastatine. Cette interaction peut résulter de l'augmentation de la motilité intestinale induite par l'érythromycine. Iso-enzymes du cytochrome P450 : Les résultats des études in vitro et in vivo montrent que la rosuvastatine n'est ni un inhibiteur, ni un inducteur des iso-enzymes du cytochrome P450. De plus, la rosuvastatine est un substrat pauvre de ces iso-enzymes. Par conséquent, aucune interaction médicamenteuse résultant du métabolisme via le cytochrome P450 n'est attendue. On n'a observé aucune interaction cliniquement significative de la rosuvastatine avec le fluconazole (un inhibiteur du CYP2C9 et du CYP3A4) ni avec le kétoconazole (un inhibiteur du CYP2A6 et du CYP3A4). Interactions nécessitant des ajustements de la posologie de rosuvastatine (voir aussi Tableau 1) : Lorsqu'il est nécessaire de co-administrer Crestor avec d'autres médicaments connus pour augmenter l'exposition à la rosuvastatine, la posologie de Crestor doit être ajustée. Commencer avec une dose de 5 mg de Crestor une fois par jour si l'augmentation attendue de l'exposition (AUC) est d'approximativement 2 fois sa valeur ou plus. La dose maximale journalière de Crestor doit être ajustée afin que l'exposition attendue à la rosuvastatine ne soit pas supérieure à celle d'une dose journalière de 40 mg de Crestor prise sans médicament interagissant, comme par exemple une dose de 20 mg de Crestor avec du gemfibrozil (augmentation de l'exposition de 1,9 fois) et une dose de 10 mg de Crestor avec l'association ritonavir/atazanavir (augmentation de l'exposition de 3,1 fois). S'il est observé que le médicament augmente l'AUC de la rosuvastatine de moins de 2 fois, la dose initiale ne doit pas être diminuée, mais des précautions doivent être prises si l'augmentation de la dose de Crestor dépasse 20 mg. Tableau 1. Effet de l'administration concomitante de médicaments sur l'exposition à la rosuvastatine (AUC ; par ordre décroissant de surface) à partir des essais cliniques publiés Augmentation de 2 fois ou plus de l'AUC de la rosuvastatine Schéma posologique du médicament administré en association Schéma posologique de la rosuvastatine Modification de l'AUC de la rosuvastatine* Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprévir (100 mg) une fois par jour pendant 15 jours 10 mg, dose unique ↑ 7,4 fois Ciclosporine 75 mg 2 fois/jour jusqu'à 200 mg 2 fois/jour, 6 mois 10 mg 1 fois/jour, 10 jours ↑ 7,1 fois

Darolutamide 600 mg, 2 fois/jour, 5 jours 5 mg, dose unique ↑ 5,2 fois Regorafénib 160 mg, 1 fois par jour, 14 jours 5 mg, dose unique ↑ 3,8 fois Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg 1 fois/jour, 8 jours 10 mg, dose unique ↑ 3,1 fois Roxadustat 200 mg tous les deux jours 10 mg, dose unique ↑ 2.9 fois Velpatasvir 100 mg 1 fois par jour 10 mg, dose unique ↑ 2,7 fois Momelotinib 200mg 1 fois par jour, 6 jours 10 mg, dose unique ↑ 2,7 fois Ticagrélor 90 mg, 2 fois/jour, 2 jours 10 mg, dose unique ↑ 2,6 fois Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ritonavir 100 mg 1 fois par jour/dasabuvir 400 mg 2 fois par jour, 14 jours 5 mg, dose unique ↑ 2,6 fois Teriflunomide, Leflunomide Indisponible ↑ 2,5 fois Vadadustat 600 mg 1 fois par jour, 8 jours 20 mg, dose unique ↑ 2,5 fois Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg 1 fois par jour, 11 jours 10 mg, dose unique ↑ 2,3 fois Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg 1 fois par jour, 7 jours 5 mg, 1 fois par jour, 7 jours ↑ 2,2 fois Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 17 jours 20 mg 1 fois/jour, 7 jours ↑ 2,1 fois Capmatinib 400 mg 2 fois/jour 10 mg, dose unique ↑ 2,1 fois Clopidogrel 300 mg dose de charge, suivi par 75 mg après 24 heures 20 mg, dose unique ↑ 2 fois Fostamatinib 100 mg 2 fois/jour 20 mg, dose unique ↑ 2,0 fois Febuxostat 120 mg 1 fois/jour 10 mg, dose unique ↑ 1,9 fois Tafamidis 61mg 2 fois/jour Jour 1 & 2, suivi par 1 fois/jour Jour 3 à 9 10 mg, dose unique ↑ 2,0 fois Gemfibrozil 600 mg 2 fois/jour, 7 jours 80 mg, dose unique ↑ 1,9 fois Augmentation de moins de 2 fois de l'AUC de la rosuvastatine

Schéma posologique du médicament administré en association Schéma posologique de la rosuvastatine Modification de l'AUC de la rosuvastatine* Eltrombopag 75 mg 1 fois/jour, 5 jours 10 mg, dose unique ↑ 1,6 fois Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg 2 fois/jour, 7 jours 10 mg 1 fois/jour, 7 jours ↑ 1,5 fois Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg 2 fois/jour, 11 jours 10 mg, dose unique ↑ 1,4 fois Dronédarone 400 mg 2 fois/jour Non disponible ↑ 1,4 fois Itraconazole 200 mg 1 fois/jour, 5 jours 10 mg, dose unique ↑ 1,4 fois** Ezétimibe 10 mg 1 fois/jour, 14 jours 10 mg 1 fois/jour, 14 jours ↑ 1,2 fois** Diminution de l'AUC de la rosuvastatine Schéma posologique du médicament administré en association Schéma posologique de la rosuvastatine Modification de l'AUC de la rosuvastatine* Erythromycine 500 mg 4 fois/jour, 7 jours 80 mg, dose unique ↓ 20% Baicaline 50 mg 3 fois/jour, 14 jours 20 mg, dose unique ↓ 47% *Les résultats présentés en multiples de (ou x-fois) représentent le rapport entre l'administration concomitante des deux produits et la rosuvastatine seule. Les résultats présentés en % représentent la différence relative en % par rapport à la rosuvastatine seule. Une augmentation est indiquée par " ↑ ", une diminution par " ↓ ". **Plusieurs études d'interaction ont été effectuées à différentes doses de Crestor, le tableau met en évidence le rapport le plus significatif. AUC = aire sous la courbe Le médicament/les combinaisons suivantes n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'AUC de la rosuvastatine lors d'une co-administration : Aleglitazar 0,3 mg dosage de 7 jours ; fenofibrate 67 mg dosage de 7 jours 3 fois/jour ; fluconazole 200 mg dosage de 11 jours 1 fois/jour ; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dosage de 8 jours 2 fois/jour ; ketoconazole 200 mg dosage de 7 jours 2 fois/jour ; rifampin 450 mg dosage de 7 jour 1 fois/jour ; silymarin 140 mg dosage de 5 jours 3 fois/jour. Effet de la rosuvastatine sur les médicaments co-administrés Antagonistes de la vitamine K : Comme avec d'autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, le début d'un traitement ou le passage à des doses supérieures de Crestor chez des patients traités simultanément par des antagonistes de la vitamine K (p.ex. la warfarine ou un autre anticoagulant coumarinique) peut provoquer une augmentation des taux normalisés internationaux (INR). L'arrêt ou la réduction des doses de Crestor peut entraîner une diminution des INR. Les INR devront être contrôlés de façon adéquate dans de telles situations.

Contraceptifs oraux / traitement hormonal de substitution (THS) : L'usage concomitant de Crestor et de contraceptifs oraux a provoqué une augmentation de l'aire sous la courbe de 26 % pour l'éthinyl oestradiol et de 34 % pour le norgestrel. On tiendra compte de ces augmentations des taux plasmatiques dans le choix des doses de contraceptifs oraux. Nous ne disposons d'aucune donnée pharmacocinétique chez des patientes prenant en même temps Crestor et un traitement hormonal de substitution (THS) et de ce fait, un effet similaire ne peut être exclu. Cette association a cependant été largement utilisée chez des femmes au cours des essais cliniques et a été bien tolérée. Autres médicaments : Digoxine : sur base des données récoltées dans des études d'interactions spécifiques, on ne s'attend à aucune interaction cliniquement significative avec la digoxine. Acide fusidique : des études d'interaction entre la rosuvastatine et l'acide fusidique n'ont pas été réalisées. Le risque de myopathie, y compris la rhabdomyolyse, peut être augmenté en cas d'administration concomitante d'acide fusidique par voie systémique et de statines. Le mécanisme de cette interaction (qu'il soit pharmacodynamique ou pharmacocinétique, ou les deux) est encore inconnu. Des cas de rhabdomyolyse (dont certains avec issue fatale) chez des patients traités par cette combinaison ont été rapportés. Si un traitement par l'acide fusidique par voie systémique s'avère nécessaire, le traitement par Crestor doit être arrêté pendant toute la durée du traitement par l'acide fusidique. Voir également la rubrique 4.4. Population pédiatrique : Les études d'interaction ont été uniquement réalisées chez des adultes. L'étendue des interactions dans la population pédiatrique n'est pas connue.

Les effets indésirables observés avec Crestor sont généralement modérés et transitoires. Dans des essais cliniques contrôlés, moins de 4 % des patients traités par Crestor ont arrêté l'essai en raison d'effets indésirables. Tableau des effets indésirables Le tableau ci-dessous présente le profil des effets indésirables de la rosuvastatine, identifiés au cours des essais cliniques et après commercialisation. Les effets indésirables listés ci-dessous sont classés en fonction de leur fréquence et de leur classe de système d'organes. La fréquence des effets indésirables est évaluée selon la convention suivante : Fréquent (≥1/100 à <1/10) ; Peu fréquent (≥1 000 à <1/100) ; Rare (≥1/10 000 à <1/1 000) ; Très rare (<1/10 000) ; Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Tableau 2. Effets indésirables identifiés au cours des essais cliniques et après commercialisation Classe de Système d'organes | Fréquent | Peu fréquent | Rare | Très rare | Indéterminé Affections hématologiques et du système lymphatique | | | Thrombocytopénie | | Affections du système immunitaire | | Réactions d'hypersensibilité y compris angio-œdème | | | Réaction anaphylactique Affections endocriniennes | Diabète de type II¹ | | | | Affections psychiatriques | | | | | Dépression Affections du système nerveux | Céphalées Sensations vertigineuses | | Polyneuropathie Perte de mémoire | | Neuropathie périphérique Troubles du sommeil (y compris insomnies et cauchemars) myasthénie Affections oculaires | | | | | Myasthénie oculaire Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales | | | | | Toux Dyspnée Affections gastro-intestinales | Constipation Nausée Douleur abdominale | | Pancréatite | | Diarrhée Affections hépatobiliaires | | Augmentation des transaminases hépatiques | | Ictère Hépatite Affections de la peau et du tissu sous-cutané | Prurit Rash Urticaire | | | Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS) Affections musculo-squelettiques et systémiques | Myalgie | Myopathie (y compris myosite) Rhabdomyolyse Syndrome lupoïde Déchirure musculaire | Arthralgie | Affections des tendons, parfois compliquées par une rupture Myopathie nécrosante à médiation auto-immune Affections du rein et des voies urinaires | | | | | Hématurie Affections des organes de reproduction et du sein | | | | | Gynécomastie Troubles généraux et anomalies au site d'administration | Asthénie | | | | Œdème ¹ La fréquence dépendra de la présence ou de l'absence de facteurs de risque (glycémie à jeun ≥ 5,6 mmol/l, IMC > 30 kg/m², augmentation des triglycérides, antécédents d'hypertension). Comme pour les autres inhibiteurs de la HMG-CoA réductase, la fréquence des effets indésirables dépendra de la dose. Effets rénaux : On a observé de la protéinurie, le plus souvent d'origine tubulaire - détectée par un test avec tigette - chez des patients traités par Crestor. Des passages des taux de protéines urinaires allant de " absence ou traces " à un niveau " ++ " ou davantage ont été momentanément observés au cours de traitement par 10 et 20 mg chez moins de 1 % des patients et chez approximativement 3 % des patients traités par 40 mg. Une augmentation mineure du passage de " absence ou traces " à " + " a été observée avec une dose de 20 mg. Dans la plupart des cas, la protéinurie diminue ou disparaît spontanément au cours du traitement. Aucun lien de causalité entre la protéinurie et une pathologie rénale aiguë ou progressive n'a été mis en évidence lors de la revue des données provenant d'essais cliniques et de l'expérience après commercialisation. Une hématurie a été observée chez des patients traités par Crestor. Les études cliniques montrent que la fréquence est faible. Effets sur les muscles squelettiques : On a rapporté des effets sur les muscles squelettiques - par exemple des myalgies, des myopathies (y compris la myosite) et, dans de rares cas, une rhabdomyolyse avec ou sans dysfonctionnement rénal aigu - chez des patients traités par Crestor, à toutes les doses et en particulier à des doses > 20 mg.

Ne prenez jamais Crestor :

• si, dans le passé, vous avez eu une réaction allergique au Crestor ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique 6.
• si vous êtes enceinte ou si vous allaitez votre bébé. Si, au cours du traitement par Crestor, vous apprenez que vous êtes enceinte, arrêtez immédiatement le traitement et parlez-en à votre médecin. Les femmes qui prennent Crestor doivent éviter d'être enceintes en utilisant une méthode contraceptive adaptée.
• si vous avez une maladie du foie.
• si vous avez de graves problèmes rénaux.
• si vous avez des problèmes ou des douleurs musculaires fréquents ou inexplicables.
• si vous prenez une combinaison médicamenteuse de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (utilisée pour une infection virale du foie appelée hépatite C).
• si vous prenez un médicament appelé ciclosporine (utilisé p.ex. après des transplantations d'organes).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Crestor est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement. Les femmes en âge de procréer devront prendre des mesures de contraception adéquates. Grossesse : Etant donné que le cholestérol et les autres produits en relation avec la biosynthèse du cholestérol sont essentiels pour le développement du fœtus, le risque potentiel apporté par l'inhibition de la HMG�CoA réductase prévaut sur l'avantage du traitement pendant la grossesse. Les études effectuées sur animaux révèlent une possibilité limitée de toxicité pour la reproduction (voir rubrique 5.3). Si la patiente devient enceinte au cours d'un traitement par ce produit, elle devra immédiatement arrêter ce traitement. Allaitement : Des données limitées provenant de rapports publiés indiquent que la rosuvastatine est présente dans le lait maternel. La rosuvastatine est excrétée dans le lait des rats. En raison du mécanisme d'action de Crestor, il existe un risque potentiel d'effets indésirables chez le nourrisson. Crestor est contre-indiqué pendant l'allaitement. Fertilité Il n'y a aucun effet connu sur la fertilité après l'utilisation de la rosuvastatine.

Si vous prenez Crestor pour un cholestérol élevé :

Dose de départ
Votre traitement par Crestor doit débuter avec une dose de 5 mg ou 10 mg, même si vous avez pris précédemment une dose plus élevée d'une autre statine. Le choix de la dose de départ dépendra :

• de votre taux de cholestérol.
• de votre risque de faire une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral.
• des facteurs qui pourraient vous rendre plus sensible aux éventuels effets indésirables du médicament.

Veuillez demander conseil à votre médecin ou à votre pharmacien pour savoir quelle dose de départ de Crestor est la meilleure pour vous.

Votre médecin peut décider de vous donner la dose la plus faible (5 mg) si :

• vous êtes d'origine asiatique (japonaise, chinoise, philippine, vietnamienne, coréenne et
  indienne).
• vous avez plus de 70 ans.
• vous avez des problèmes rénaux modérés.
• vous avez un risque de problèmes et de douleurs musculaires (myopathie).