Coversyl Plus Comp 60x10mg/2,5mg

4.4. Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Mises en garde spéciales Communes au perindopril et à l' indapamide : Lithium L'utilisation de lithium avec l'association de perindopril et indapamide n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5). Liées au perindopril : Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) Il est établi que l'association d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), d'antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA II) ou d'aliskiren augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction rénale (incluant le risque d'insuffisance rénale aiguë). En conséquence, le double blocage du SRAA par l'association d'IEC, d'ARA II ou d'aliskiren n'est pas recommandé (voir rubriques 4.5 et 5.1). Néanmoins, si une telle association est considérée comme absolument nécessaire, elle ne pourra se faire que sousla surveillance d'un spécialiste et avec un contrôle étroit et fréquent de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la pression artérielle. Les IEC et les ARA II ne doivent pas être associés chez les patients atteints d'une néphropathie diabétique. Médicaments épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts du sel contenant du potassium L'association de perindopril et de médicaments épargneurs de potassium, suppléments potassiques ou substituts du sel contenant du potassium n'est généralement pas recommandée (voir rubrique 4.5). Neutropénie/agranulocytose/thrombocytopénie/anémie Des cas de neutropénie/agranulocytose, thrombocytopénie et d'anémie ont été rapportés chez certains patients sous IEC. Chez les patients ayant une fonction rénale normale et sans autre facteur de risque, une neutropénie est rarement observée. Le perindopril doit être utilisé avec une extrême précaution chez les patients atteints de maladies du collagène vasculaire, chez les patients sous immunosuppresseur, chez les patients traités par allopurinol ou procaïnamide, ou chez les patients présentant une association de ces facteurs de risque, tout particulièrement en cas d'insuffisance rénale préexistante. Certains de ces patients ont développé desinfections sérieuses, qui, dans quelques cas, n'ont pas répondu à un traitement antibiotique intensif. Si le perindopril est utilisé chez ces patients, un suivi périodique du nombre de globules blancs est conseillé et les patients doivent être informés afin de signaler tout signe d'infection (par ex., mal de gorge, fièvre) (voir rubriques 4.5 et 4.8).. Hypertension rénovasculaire Chez les patients atteints de sténose artérielle rénale bilatérale ou de sténose artérielle rénale sur rein fonctionnellement unique traités par un IEC, le risque d'hypotension et d'insuffisance rénale est majoré (voir rubrique 4.3). Le traitement par diurétiques peut être un facteur contributif. Une perte de la fonction rénale peut survenir avec seulement des modifications mineures de la créatinine sérique, même chez les patients atteints de sténose artérielle rénale unilatérale. Hypersensibilité/angiœdème Un angiœdème du visage, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un IEC, dont perindopril (voir rubrique 4.8).. Ceci peut se produire à n'importe quel moment du traitement. Dans de tels cas, perindopril doit être arrêté immédiatement et un contrôle approprié doit être instauré pour assurer une disparition complète des symptômes avant de laisser le patient. Lorsque l'œdème n'intéresse que le visage et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques se soient montrés utiles pour soulager les symptômes. L'angiœdème associé à un œdème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, un traitement approprié doit être immédiatement instauré, par une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1:1000 (0,3 à 0,5 ml) et/ou des mesures assurant la libération des voies aériennes. Il est signalé que les patients de race noire qui reçoivent des IEC présentent une incidence plus élevée d'angiœdème que les autres patients. Les patients ayant un antécédent d'œdème de Quincke non lié à la prise d'un IEC ont un risque accru de développer un angiœdème sous IEC (voir rubrique 4.3). Un angiœdème intestinal a été rarement signalé chez des patients traités par IEC. Ces patients présentaient une douleur abdominale (avec ou sans nausées ou vomissements); dans certains cas, il n'y avait pas d'angiœdème préalable du visage et les taux de C-1 estérase étaient normaux. L'angiœdème a été diagnostiqué par des procédures comportant un scanner abdominal, une échographie, ou lors d'une intervention chirurgicale, et les symptômes ont disparu après l'arrêt de l'IEC. L'angiœdème intestinal devrait être inclus dans le diagnostic différentiel des patients sous IEC qui présentent une douleur abdominale. L'association de perindopril avec du sacubitril/valsartan est contre-indiquée en raison d'un risque accru d'angiœdème (voir rubrique 4.3). Le sacubitril/valsartan ne doit être initié que 36 heures après la prise de la dernière dose de perindopril. En cas d'arrêt de traitement par sacubitril/valsartan, le traitement par perindopril ne devra être initié que 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.3 et 4.5). L'utilisation concomitante d'IEC avec les inhibiteurs de la NEP (par exemple racécadotril, les inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) peut entrainer un risque accru d'angiœdème (par exemple gonflement des voies aériennes ou de la langue, avec ou sans atteinte respiratoire) (voir rubrique 4.5). Il convient de faire preuve de prudence lors de la mise en route d'un traitement par racécadotril, inhibiteurs de mTOR (par exemple sirolimus, évérolimus, temsirolimus) et les gliptines (par exemple linagliptine, saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) chez un patient prenant déjà un IEC. Réactions anaphylactoïdes lors de désensibilisation Des cas isolés de réactions anaphylactoïdes prolongées, menaçant la vie du patient, lors de l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant un traitement de désensibilisation avec du venin d'hyménoptère (abeille, guêpes) ont été signalés. Un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être instauré avec précaution chez les patients allergiques traités pour désensibilisation et doit être évité chez ceux suivant une immunothérapie par venin. Cependant, ces réactions peuvent être évitées en interrompant transitoirement le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion pendant au moins 24 heures, avant le traitement, chez les patients nécessitant à la fois un traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion et une désensibilisation. Réactions anaphylactoïdes pendant une aphérèse des LDL Ont rarement été rapportées, des réactions anaphylactoïdes menaçant la vie du patient chez ceux recevant des IEC pendant une aphérèse des lipoprotéines de basse densité avec adsorption sur du sulfate de dextran. Ces réactions ont pu être évitées en interrompant temporairement le traitement par l'IEC avant chaque aphérèse. Patients hémodialysés Des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées chez les patients dialysés avec des membranes de haute perméabilité (p.ex. AN 69®), et traités concomitamment par un IEC. Il conviendra d'utiliser un autre type de membrane de dialyse ou un agent antihypertenseur de classe différente chez ces patients. Hyperaldostéronisme primaire Les patients atteints d'hyperaldostéronisme primaire ne répondent généralement pas aux traitements antihypertenseurs agissant par inhibition du système rénine-angiotensine. De ce fait, l'utilisation de ce médicament n'est pas recommandée chez ces patients. Grossesse Le traitement par inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) ne doit pas être initié pendant la grossesse. En cas de désir de grossesse, un traitement antihypertenseur alternatif avec un profil de sécurité d'emploi bien établi pendant la grossesse doit être proposé, sauf si la poursuite du traitement par les IEC est considérée comme indispensable. Si une grossesse est confirmée, le traitement par les IEC doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire, un traitement alternatif doit être initié (voir rubriques 4.3 et 4.6). Liées à l'indapamide : Encéphalopathie hépatique En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire, particulièrement en cas de déséquilibre électrolytique, une encéphalopathie hépatique pouvant évoluer vers un coma hépatique. Dans ce cas, l'administration du diurétique doit être immédiatement interrompue. Photosensibilité Des cas de réactions de photosensibilité ont été signalés avec les diurétiques thiazidiques et apparentés (voir rubrique 4.8). Si une réaction de photosensibilité se produit pendant le traitement, il est recommandé d'arrêter ce dernier. Si l'administration du diurétique est jugée nécessaire, il est recommandé de protéger les zones exposées du soleil ou des UVA artificiels. Précautions d'emploi

Communes au perindopril et à l' indapamide : Insuffisance rénale En cas d'insuffisance rénale sévère ou modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min), le traitement est contre-indiqué. Chez certains patients hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan sanguin témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement doit être interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants. Chez ces patients, le suivi médical habituel comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, après 15 jours de traitement puis tous les 2 mois en période de stabilité thérapeutique. L'insuffisance rénale a été principalement rapportée chez les patients en insuffisance cardiaque sévère ou insuffisance rénale sous-jacente, y compris une sténose de l'artère rénale. Ce médicament est généralement déconseillé en cas de sténose bilatérale de l'artère rénale ou de rein fonctionnel unique. Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique Il existe un risque de brusque hypotension en cas de déplétion sodique préexistante (en particulier chez les patients présentant une sténose de l'artère rénale). Ainsi, les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhées ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite soit avec un seul des constituants. Kaliémie L'association de perindopril et d'indapamide n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Comme avec tout antihypertenseur associé à un diurétique, un contrôle régulier du potassium plasmatique doit être effectué. Excipients Les patients présentant une intolérance congénitale au galactose, une malabsorption du glucose et du galactose ou un déficit total en lactase ne doivent pas prendre Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg. Taux de sodium Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement " sans sodium ". Liées au perindopril : Toux Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance, ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dansle cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avérerait indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée. Population pédiatrique L'efficacité et la tolérance de perindopril chez l'enfant et l'adolescent, seul ou associé, n'ont pas été établies. Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (en cas d'insuffisance cardiaque, de déplétion hydrosodée, etc...) Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime pauvre en sodium ou traitement diurétique prolongé), chez

les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose œdémato-ascitique. Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute de la pression artérielle et/ou une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle. Parfois elle peut être aiguë lors de sa survenue et, bien que rarement, elle peut apparaître dans un délai variable. Chez ces patients, le traitement doit être initié à faible dose et augmenté progressivement. Sujet âgé : La fonction rénale et la kaliémie sont appréciées avant le début du traitement. La posologie initiale est ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, particulièrement en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale. Athérosclérose Le risque d'hypotension existe chez tous les patients mais une attention particulière doit être portée chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à une faible posologie. Hypertension rénovasculaire : Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles chez les patients présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente d'une intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement par Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg n'est pas approprié chez des patients ayant une sténose de l'artère rénale connue ou suspectée puisque ce traitement doit être instauré à l'hôpital avec une dose plus faible que celle du Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg. Insuffisance cardiaque/ insuffisance cardiaque sévère Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV), le traitement par Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg n'est pas approprié puisque la mise en place du traitement doit se faire sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquant d'un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté : l'IEC doit être ajouté au bêta�bloquant. Patients diabétiques Chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), le traitement par Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg n'est pas approprié puisque la mise en place du traitement doit se faire sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite. Le traitement par bêta-bloquant d'un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne ne doit pas être arrêté : l'IEC doit être ajouté au bêta-bloquant. Chez les patients diabétiques précédemment traités par des antidiabétiques oraux ou par l'insuline, le contrôle de la glycémie doit être étroitement surveillé surtout pendant le premier mois de traitement par l'IEC (voir rubrique 4.5). Différences ethniques De même que pour les autres IEC, le perindopril est vraisemblablement moins efficace sur la diminution de la pression artérielle chez les patients de race noire que chez les autres patients, en raison de la possibilité d'une plus grande prévalence de faibles taux de rénine dans ce type de population. Intervention chirurgicale / Anesthésie En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent entraîner une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée la veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme perindopril. Sténose de l'aorte ou de la valve mitrale / cardiomyopathie hypertrophique Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant une obstruction au niveau du ventricule gauche. Insuffisance hépatique Les IEC ont été rarement associés à un syndrome commençant par une jaunisse cholestatique et pouvant conduire à une hépatite nécrosante fulminante et (parfois) à la mort. Le mécanisme de ce syndrome n'est pas élucidé. Les patients sous IEC qui développent une jaunisse ou qui présentent une élévation marquée des enzymes hépatiques doivent arrêter le traitement par IEC et bénéficier d'une surveillance médicale appropriée (voir rubrique 4.8). Hyperkaliémie Des augmentations de la kaliémie ont été observées chez certains patients traités par IEC, dont perindopril; les IEC peuvent causer une hyperkaliémie parce qu'ils inhibent la libération de l'aldostérone. L'effet n'est généralement pas significatif chez les patients dont la fonction rénale est normale. Les facteurs de risque d'hyperkaliémie sont une insuffisance rénale, une dégradation de la fonction rénale, l'âge (> 70 ans), le diabète, les événements intercurrents, tels que la déshydratation, la décompensation cardiaque aiguë, l'acidose métabolique et l'utilisation concomitante de diurétiques épargneurs de potassium (par ex., spironolactone, éplérénone, triamtérène, amiloride…), des suppléments potassiques ou des substituts contenant des sels potassiques ; ou encore des patients prenant d'autres médicaments qui augmentent la kaliémie ( par exemple : héparines, cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/ sulfaméthoxazole, autre IEC, ARA II, acide acétylsalicylique ≥ 3g/jour, inhibiteurs COX-2 et AINS non sélectifs, immunosuppresseurs tels que la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime) et en particulier les antagonistes de l'aldostérone ou les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine. L'utilisation de suppléments potassiques, de diurétiques épargneurs de potassium ou de substituts de sel contenant du potassium, en particulier chez les patients dont la fonction rénale est altérée, peut induire une augmentation significative de la kaliémie. L'hyperkaliémie peut provoquer des arythmies graves, parfois fatales. Les diurétiques épargneurs de potassium et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine doivent être utilisés avec précaution chez les patients recevant des IEC, la kaliémie et la fonction rénale doivent être surveillées. Si l'utilisation concomitante des agents mentionnés ci�dessus est jugée appropriée, ils doivent être utilisés avec précaution et avec une surveillance étroite de la kaliémie (voir rubrique 4.5). Liées à l'indapamide : Equilibre hydro-électrolytique Natrémie Elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent chez les sujets âgés et les cirrhotiques (voir rubriques 4.8 et 4.9). Tout traitement diurétique peut entraîner une hyponatrémie aux conséquences parfois très graves. L'hyponatrémie avec hypovolémie peut être responsable de déshydratation et d'hypotension orthostatique. La perte concomitante d'ions chlores peut conduire à une alcalose métabolique secondaire compensatoire: l'incidence et le degré de cet effet sont faibles. Kaliémie La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. L'hypokaliémie peut induire des troubles musculaires. Des cas de rhabdomyolyse ont été rapportés, principalement dans le contexte d'une hypokaliémie sévère. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,4 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec œdèmes et ascite, les coronariens et les insuffisants cardiaques. Dans ces cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Les sujets présentant un espace QT long sont également à risque, que l'origine en soit congénitale ou iatrogénique. L'hypokaliémie, de même que la bradycardie, agit alors comme un facteur favorisant la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointe, potentiellement fatales. Dans tous les cas, des contrôles plus fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle du potassium plasmatique doit être effectué au cours de la 1ère semaine qui suit la mise en route du traitement. La constatation d'une hypokaliémie nécessite sa correction. Une hypokaliémie associée à un faible taux sérique de magnésium peut être réfractaire au traitement à moins que le taux de magnésium sérique ne soit corrigé. Calcémie Les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, le traitement doit être interrompu avant d'explorer la fonction parathyroïdienne. Magnésium plasmatique Il a été démontré que les thiazidiques et les diurétiques apparentés, incluant l'indapamide, augmentent l'excrétion urinaire de magnésium, ce qui peut entrainer une hypomagnésémie (voir rubriques 4.5 et 4.8). Glycémie Le contrôle de la glycémie est important chez les diabétiques, en particulier lorsque les taux de potassium plasmatiques sont bas. Acide urique Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux crises de goutte peut être augmentée. Fonction rénale et diurétiques Les diurétiques thiazidiques et apparentés ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée (créatininémie inférieure à des valeurs de l'ordre de 25 mg/l, soit 220 µmol/l pour un adulte). Chez le sujet âgé, la valeur de la créatininémie doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockroft : Clcr = (140 - âge)  poids/0,814  créatininémie avec : l'âge exprimé en années le poids en Kg la créatininémie en micromol/l. Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85. L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium, induite par le diurétique en début de traitement entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut cependant aggraver une insuffisance rénale préexistante. Sportifs L'attention des sportifs est attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. Epanchement choroïdien, myopie aiguë et glaucome aigu secondaire à angle fermé Les médicaments à base de sulfamides ou dérivés de sulfamide, peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique donnant lieu à un épanchement choroïdien avec anomalie du champ visuel, à une myopie transitoire et à un glaucome aigu à angle fermé. Les symptômes comprennent l'apparition aigue d'une diminution de l'acuité visuelle ou d'une douleur oculaire, et surviennent généralement dans les heures ou les semaines qui suivent l'initiation du médicament. Un glaucome aigu à angle fermé non traité peut conduire à une perte permanente de la vision. Le traitement initial consiste à arrêter le médicament le plus rapidement possible. Un recours rapide à un traitement médicamenteux ou à la chirurgie peut s'avérer nécessaire si la pression intraoculaire reste non contrôlée. Des antécédents d'allergies aux sulfamides ou à la pénicilline sont des facteurs de risque de survenue d'un glaucome aigu à angle fermé.

Hypertension essentielle

• Les substances actives sont le perindopril arginine et l'indapamide. Chaque comprimé pelliculé contient

10 mg de perindopril arginine (correspondant à 6,79 mg de perindopril) et 2,5 mg d'indapamide.

• Les autres composants du noyau sont : lactose monohydraté, stéarate de magnésium (E470B), maltodextrine, silice colloïdale anhydre (E551), carboxyméthylamidon sodique (type A), et dans le

pelliculage du comprimé : glycérol (E422), hypromellose (E464), macrogol 6000, stéarate de magnésium

(E470B), dioxyde de titane (E171).

Evitez de prendre Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg avec :

• du lithium (utilisé pour traiter la manie ou la dépression),

• de l'aliskiren (utilisé dans le traitement de l'hypertension) même si vous ne soufrez pas de diabète ou de troubles rénaux,

• des diurétiques épargneurs de potassium (par exemple triamtérène, amiloride), des sels de potassium, d'autres médicaments pouvant augmenter le taux de potassium dans l'organisme (comme l'héparine, un médicament utilisé pour fluidifier le sang et empêcher les caillots; le triméthoprime et le cotrimoxazole aussi connu sous le nom de triméthoprime/sulfaméthoxazole pour les infections causées par des bactéries),

• de l'estramustine (utilisé dans le traitement du cancer),

• d'autres médicaments utilisés dans le traitement de l'hypertension: inhibiteurs de l'enzyme de conversion et antagonistes des récepteurs de l'angiotensine.

Le traitement par Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg peut être affecté par d'autres médicaments. Votre médecin pourrait avoir besoin de modifier la dose de vos médicaments et/ou prendre d'autres précautions. Si vous prenez l'un des médicaments suivants, parlez-en à votre médecin du fait de précautions d'emploi particulières :

• autres médicaments pour traiter une pression sanguine élevée, incluant un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine II (ARA II), de l'aliskiren (voir aussi les informations dans les rubriques " Ne prenez jamais Coversyl Plus 10mg/2,5mg " et " Avertissements et précautions ") ou un diurétique (médicament qui augmente la quantité d'urine produite par les reins),

• médicaments épargneurs de potassium utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque: éplérénone et spironolactone à des doses comprises entre 12.5 mg et 50 mg par jour,

• médicaments, qui sont le plus souvent utilisés pour traiter la diarrhée (racécadotril) ou pour éviter les rejets d'organes transplantés (sirolimus, évérolimus, temsirolimus et autres médicaments appartenant à la classe des inhibiteurs de mTOR). Voir la rubrique "Avertissements et précautions".

• sacubitril/valsartan (utilisé pour traiter l'insuffisance cardiaque chronique). Voir rubriques " Ne prenez jamais Coversyl Plus 10 mg/2,5 mg " et " Avertissements et précautions ",

• médicaments anesthésiques,

• produits de contraste iodés,

• antibiotiques utilisés pour traiter des infections bactériennes (ex :moxifloxacine, sparfloxacine, érythromycine injectable), méthadone (utilisée pour traiter les addictions),

• procaïnamide (pour le traitement de battements cardiaques irréguliers),

• allopurinol (pour le traitement de la goutte),

• antihistaminiques utilisés pour traiter les réactions allergiques, telles que le rhume des foins (ex mizolastine, terfénadine,astémizole),

• corticostéroïdes utilisés pour traiter divers troubles : asthme sévère et arthrite rhumatoïde,

• immunosuppresseurs utilisés pour le traitement de maladies auto-immunes ou suite à une transplantation chirurgicale pour prévenir le rejet (ex. : ciclosporine, tacrolimus),

• halofantrine (utilisé pour traiter certains types de paludisme),

• pentamidine (utilisé pour traiter la pneumonie),

• or injectable (utilisé pour traiter les polyarthrites rhumatoïdes),

• vincamine (utilisé pour traiter des troubles symptomatiques cognitifs chez les personnes âgées y compris la perte de mémoire),

• bépridil (utilisé pour traiter l'angine de poitrine),

• médicaments utilisés pour des problèmes du rythme cardiaque (ex. : quinidine, hydroquinidine, disopyramide, amiodarone, sotalol, ibutilide, dofétilide, digitaliques, brétylium),

• cisapride, diphémanil (utilisés pour traiter les troubles gastriques et digestifs),

• digoxine ou autres glycosides cardiaques (pour le traitement de problèmes cardiaques).

1. Quels sont les effets indésirables éventuels ?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Arrêtez de prendre ce médicament et consultez immédiatement un médecin si vous remarquez l'un des effets secondaires suivants qui peut être grave :

• sensation vertigineuse aggravée ou évanouissements dus à l'hypotension (Fréquent - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10),

• bronchospasme (sensation de serrement dans la poitrine, souffle bruyant et court), (Peu fréquent – peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100),

• gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, difficulté à respirer, (angiœdème) (voir rubrique 2 " Avertissements et précautions ") (Peu fréquent - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100),

• manifestations cutanées sévères telles que : érythème multiforme (éruptions cutanées débutant souvent par des tâches rouges et des démangeaisons sur le visage, les bras ou les jambes) ou une éruption cutanée intense, un urticaire, un rougissement de la peau du corps entier, des démangeaisons sévères, des ampoules, la peau qui pèle et qui gonfle, une inflammation des muqueuses (syndrome de Stevens Johnson) ou d'autres réactions allergiques, (Très rare - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000),

• troubles cardiovasculaires (battements cardiaques irréguliers, angine de poitrine (douleurs au niveau de la poitrine, de la mâchoire et du dos, provoquées par un effort physique), crise cardiaque) (Très rare - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000),

• faiblesse des bras ou des jambes, ou problème d'élocution pouvant être les signes d'un éventuel accident vasculaire cérébral (Très rare -peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000),

• inflammation du pancréas pouvant entraîner des douleurs abdominales et dorsales sévères accompagnées d'un sentiment de grand malaise (Très rare - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000),

• coloration jaune de la peau ou des yeux (jaunisse) pouvant être le signe d'une hépatite (Très rare - peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000),

• battements du coeur irréguliers mettant en jeu le pronostic vital (Fréquence indéterminée),

• troubles neurologiques rencontrés lors d'une insuffisance hépatique (encéphalopathie hépatique) (Fréquence indéterminée),

• faiblesse, crampes, sensibilité ou douleur et, en particulier, si en même temps, vous ne vous sentez pas bien ou avez une température élevée, cela peut être dû à une dégradation musculaire anormale (Fréquence indéterminée).

Par ordre décroissant de fréquence, les effets indésirables peuvent inclure :

 Fréquent (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 ): diminution du taux de potassium dans le sang, réactions cutanées chez les sujets prédisposés aux réactions allergiques et asthmatiques, maux de tête, sensations vertigineuses, vertiges, sensations de picotements et de fourmillements, troubles visuels, acouphène (sifflement et bourdonnement d'oreille), toux, essoufflement (dyspnée), troubles gastro-intestinaux (nausées, vomissements, douleurs abdominales, troubles du goût, dyspepsie ou digestion difficile, diarrhées, constipation), réactions allergiques (comme des éruptions cutanées, démangeaisons), crampes, sensation de fatigue.

 Peu fréquent (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 100) : troubles de l'humeur, dépression, troubles du sommeil, urticaire, purpura (petits points rouges sur la peau),ampoules, problèmes rénaux, impuissance (incapacité d'obtenir ou de maintenir une érection), transpiration, excès d'éosinophiles (catégorie de globules blancs), modifications des paramètres biologiques : taux élevé de potassium dans le sang réversible à l'arrêt du traitement, faible taux de sodium dans le sang pouvant entraîner une déshydratation et une pression artérielle basse, somnolence, évanouissement, palpitations (vous êtes conscient de vos battements cardiaques), tachycardie (battements cardiaques rapides), hypoglycémie (très faible taux de sucre dans le sang) chez les patients diabétiques, vascularite (inflammation des vaisseaux sanguins), bouche sèche, réactions de photosensibilité (augmentation de la sensibilité de la peau au soleil), arthralgie (douleur articulaire), myalgie (douleur musculaire), douleur thoracique, malaise, œdème périphérique, fièvre, élévation du taux sanguin d'urée, élévation du taux sanguin de créatinine, chute.

 Rare (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 1000) : aggravation d'un psoriasis, modifications des paramètres biologiques : diminution du taux de chlorure dans le sang, diminution du taux de magnésium dans le sang, augmentation du taux d'enzymes hépatiques, taux élevé de bilirubine sérique, fatigue, bouffée congestive, diminution ou absence de production d'urine, insuffisance rénale aigüe.

Urines foncées, nausées ou vomissements, crampes musculaires, confusion et convulsions. Ces symptômes peuvent être ceux d'un trouble appelé SIADH (Syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone anti-diurétique).

 Très rare (peut affecter jusqu'à 1 patient sur 10 000) : confusion, pneumonie éosinophile (un type rare de pneumonie), rhinite (nez bouché ou nez qui coule), problèmes rénaux sévères, modifications au niveau de la formule sanguine telles qu'une diminution du nombre de globules blancs et de globules rouges, diminution de l'hémoglobine, diminution du nombre de plaquettes, taux élevé de calcium dans le sang, troubles de la fonction hépatique.

• Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) : tracé de l'électrocardiogramme anormal, modifications des paramètres biologiques: taux élévés d'acide urique et de sucre dans le sang, rétrécissement de la vue (myopie), vision trouble, troubles visuels, diminution de la vision ou douleur oculaire due à une pression élevée (signes potentiels d'une accumulation de liquide dans la couche vasculaire de l'œil (épanchement choroïdien), ou glaucome aigu à angle fermé), décoloration, engourdissements et douleur au niveau des doigts ou des orteils (phénomène de Raynaud). Si vous souffrez de lupus érythémateux disséminé (une forme de maladie du collagène), celui-ci peut être aggravé.

Des troubles hématologiques, des reins, du foie ou du pancréas et des modifications dans les paramètres biologiques (prise de sang) peuvent survenir. Votre médecin peut vous prescrire des prises de sang pour surveiller votre état.

Si vous développez ces symptômes, veuillez contacter votre médecin au plus vite.

4.3. Contre-indications Liées au perindopril : - hypersensibilité à la substance active ou aux autres inhibiteurs de l'enzyme de conversion, - antécédent d'angiœdème (œdème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion (voir rubrique 4.4.), - angiœdème héréditaire ou idiopathique, - deuxième et troisième trimestre de la grossesse (voir rubriques 4.4. et 4.6), - association de Coversyl Plus 10mg / 2,5mg à des médicaments contenant de l'aliskiren chez les patients présentant un diabète ou une insuffisance rénale (DFG [débit de filtration glomérulaire] < 60 ml/min/1,73 m2 ) (voir rubriques 4.5 et 5.1), - utilisation concomitante avec un traitement à base de sacubitril/valsartan. Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg ne doit pas être débuté moins de 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan (voir rubriques 4.4 et 4.5), - traitement par circulation extra-corporelle entraînant un contact du sang avec des surfaces chargées négativement (voir rubrique 4.5), - sténose bilatérale importante de l'artère rénale ou sténose de l'artère rénale sur rein fonctionnellement unique (voir rubrique 4.4). Liées à l'indapamide : - hypersensibilité à la substance active ou aux autres sulfamides, - insuffisance rénale sévère et modérée (clairance de la créatinine < 60 ml/min), - encéphalopathie hépatique, - insuffisance hépatique sévère, - hypokaliémie. Liées au Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg : - hypersensibilité à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1, En raison du manque de données, Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg ne doit pas être utilisé chez : - Les patients dialysés. - Les patients en insuffisance cardiaque décompensée non traitée.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Vu les effets des composants individuels de cette association sur la grossesse et l'allaitement, Coversyl Plus 10mg / 2,5mg n'est pas recommandé pendant le premier trimestre de la grossesse. Coversyl Plus 10mg / 2,5mg est contre-indiqué pendant le second et le troisième trimestre de la grossesse. Coversyl Plus 10mg / 2,5mg n'est pas recommandé pendant l'allaitement. Une décision doit être prise, soit interrompre l'allaitement, soit interrompre le traitement par Coversyl Plus 10mg / 2,5mg en prenant en compte l'importance de ce traitement pour la mère. Grossesse : Liée au perindopril : L'utilisation d'inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) n'est pas recommandée pendant le premier trimestre de la grossesse (voir rubrique 4.4). L'utilisation des IEC est contre�indiquée pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres de la grossesse (voir rubriques 4.3 et 4.4). Il n'existe aucune donnée épidémiologique concernant le risque de tératogénicité suite à une exposition aux IEC pendant le premier trimestre de la grossesse ; toutefois, une faible augmentation du risque ne peut être exclue. Si une grossesse est projetée, un traitement antihypertenseur alternatif avec un profil de sécurité d'emploi établi pendant la grossesse doit être proposé, sauf si la poursuite du traitement par IEC est considérée comme indispensable. Si une grossesse est confirmée, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement, et si nécessaire, un traitement alternatif doit être initié. Une exposition à un IEC pendant le deuxième et le troisième trimestre est connue pour induire une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligo-amnios, retard d'ossification de la voûte crânienne) et une toxicité néonatale (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie) (voir rubrique 5.3). S'il y a eu exposition aux IEC pendant le deuxième trimestre de la grossesse, une échographie de la fonction rénale et de la voûte crânienne est recommandée. Chez les enfants dont les mères ont reçu des IEC, la survenue d'une d'hypotension doit être étroitement surveillée (voir rubriques 4.3 et 4.4). Lié à l'indapamide : Il n'existe pas de données où il existe des données limitées (moins de 300 grossesses) sur l'utilisation de l'indapamide chez la femme enceinte. Une exposition prolongée aux diurétiques thiazidiques pendant le troisième trimestre de la grossesse peut réduire le volume plasmatique maternel et le flux sanguin utéro-placentaire pouvant entraîner une ischémie foeto-placentaire et un retard de croissance. Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de l'indapamide pendant la grossesse. Allaitement : Coversyl Plus 10 mg / 2,5 mg n'est pas recommandé pendant l'allaitement. Lié au perindopril : En raison de l'absence d'information concernant l'administration de perindopril durant l'allaitement, perindopril n'est pas recommandé et d'autres traitements mieux connus sont conseillés durant l'allaitement en particulier lorsqu'il s'agit d'un nouveau-né ou d'un prématuré. Lié à l'indapamide : Il n'existe pas de données suffisantes sur l'excrétion de l'indapamide/métabolites dans le lait maternel. Une hypersensibilité aux produits dérivés du sulfonamide et une hypokaliémie peuvent survenir. Un risque pour les nouveaux nés/nourrissons ne peut être exclu. L'indapamide est structurellement très proche des diurétiques thiazidiques qui ont été associés à une diminution ou même une suppression de la lactation pendant la période d'allaitement. L'indapamide n'est pas recommandé pendant l'allaitement. Fertilité Commun au perindopril et à l'indapamide Les études de toxicité sur la reproduction n'ont montré aucun effet sur la fertilité chez des rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3). Aucun effet sur la fertilité n'est attendu chez l'Homme.

Adultes

• Dose usuelle: 1 comprimé /jour

Mode d'administration

• Prendre de préférence le matin
• Avant un repas