Aclasta Sol Pr Infus 1 Fl 100ml X 5mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Fonction rénale L'utilisation d'Aclasta chez des patients présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 35 ml/min) est contre-indiquée, en raison d'un risque plus élevé d'insuffisance rénale dans cette population. Une altération de la fonction rénale a été observée après l'administration d'Aclasta (voir rubrique 4.8), particulièrement chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou d'autres facteurs de risques comme un âge avancé, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou de diurétiques (voir rubrique 4.5) ou en cas de déshydratation survenant après l'administration d'Aclasta. Une altération de la fonction rénale a été observée chez des patients après une administration unique. L'insuffisance rénale nécessitant une dialyse ou ayant une issue fatale est rarement survenue chez les patients présentant une altération de la fonction rénale sous-jacente ou avec un des facteurs de risque décrits ci-dessous. Les précautions suivantes doivent être prises en compte afin de minimiser le risque d'effets indésirables rénaux. • La clairance de la créatinine doit être calculée sur la base du poids corporel réel au moyen de la formule de Cockcroft-Gault avant chaque administration d'Aclasta. • L'élévation transitoire de la créatininémie peut être plus importante chez les patients ayant une altération de la fonction rénale préexistante. • La surveillance de la créatinine sérique doit être envisagée chez les patients à risque. • Aclasta doit être utilisé avec précautions lorsqu'il est utilisé de façon concomitante avec des médicaments susceptibles d'altérer la fonction rénale (voir rubrique 4.5). • Les patients, et en particulier les patients âgés et ceux recevant un traitement diurétique, doivent être correctement hydratés avant l'administration d'Aclasta. • La dose unique d'Aclasta ne doit pas excéder 5 mg et la durée de la perfusion doit être au minimum de 15 minutes (voir rubrique 4.2). Hypocalcémie Une hypocalcémie préexistante doit être traitée par des apports appropriés de calcium et de vitamine D avant l'instauration du traitement par Aclasta (voir rubrique 4.3). Les autres troubles du métabolisme des minéraux doivent également être traités de manière efficace (par ex. hypoparathyroïdie, malabsorption intestinale du calcium). Une surveillance clinique de ces patients devra être envisagée par le prescripteur. Un remodelage osseux élevé est l'une des caractéristiques de la maladie de Paget. En raison du délai d'action rapide de l'acide zolédronique sur le remodelage osseux, une hypocalcémie transitoire, parfois symptomatique, peut se produire et atteint généralement une valeur maximale dans les 10 premiers jours suivant l'administration d'Aclasta (voir rubrique 4.8). Un apport adapté en calcium et vitamine D est recommandé simultanément à l'administration d'Aclasta. De plus, chez les patients atteints de maladie de Paget, il est fortement conseillé d'administrer des suppléments appropriés de calcium correspondant à un apport en calcium-élément d'au moins 500 mg deux fois par jour pendant au moins les 10 jours suivant l'administration d'Aclasta (voir rubrique 4.2). Les patients doivent être informés sur les symptômes caractérisant l'hypocalcémie et faire l'objet d'une surveillance clinique appropriée pendant la période à risque. Il est recommandé de mesurer la calcémie avant la perfusion d'Aclasta chez les patients atteints de la maladie osseuse de Paget. Des douleurs osseuses, articulaires et/ou musculaires sévères et parfois invalidantes ont été rarement rapportées chez les patients traités par des bisphosphonates, y compris l'acide zolédronique (voir rubrique 4.8). Ostéonécrose de la mâchoire Des ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportées après commercialisation chez des patients recevant Aclasta (acide zolédronique) dans le traitement de l'ostéoporose (voir rubrique 4.8). Le début du traitement ou d'un nouveau cycle de traitement doit être retardé chez les patients atteints de lésions ouvertes, non cicatrisées, des tissus mous de la bouche. Un bilan bucco-dentaire accompagné de soins dentaires préventifs et d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque est recommandé avant le traitement par Aclasta chez les patients présentant des facteurs de risque. Les éléments suivants doivent être pris en considération lors de l'évaluation des facteurs de risques de développer une ostéonécrose de la mâchoire chez un patient : - Puissance d'action du médicament inhibiteur de la résorption osseuse (risque plus élevé pour les molécules très puissantes), voie d'administration (risque plus élevé pour l'administration par voie parentérale) et dose cumulée du traitement inhibiteur de la résorption osseuse. - Cancer, situations de comorbidité (telles que anémie, coagulopathies, infection), tabagisme. - Traitements concomitants: corticoïdes, chimiothérapie, inhibiteurs de l'angiogenèse, radiothérapie de la tête et du cou. - Mauvaise hygiène bucco-dentaire, maladie parodontale, prothèses dentaires mal ajustées, antécédents de maladie dentaire, interventions dentaires invasives telles que des extractions dentaires. Tous les patients doivent être encouragés à maintenir une bonne hygiène bucco-dentaire, à faire effectuer des contrôles dentaires réguliers et à signaler immédiatement tout symptôme buccal tels que la mobilité dentaire, des douleurs ou un gonflement, la non-cicatrisation des plaies ou un écoulement pendant le traitement par l'acide zolédronique. Pendant la durée du traitement, les interventions dentaires invasives doivent être effectuées avec prudence et à distance des injections d'acide zolédronique. Une prise en charge des patients qui développent une ostéonécrose de la mâchoire doit être mise en place en étroite collaboration entre le médecin traitant et un dentiste ou chirurgien stomatologiste ayant l'expertise des ostéonécroses de la mâchoire. Une interruption temporaire du traitement par l'acide zolédronique doit être considérée jusqu'à résolution du problème et si possible jusqu'à l'atténuation des facteurs de risque qui y contribuent. L'ostéonécrose du conduit auditif externe L'ostéonécrose du conduit auditif externe a été rapportée avec les bisphosphonates, surtout en association avec une thérapie à long terme. Les facteurs de risque éventuels d'ostéonécrose du conduit auditif externe comprennent l'utilisation de stéroïdes et la chimiothérapie et/ou les facteurs de risque locaux tels qu'une infection ou un traumatisme. La possibilité d'ostéonécrose du conduit auditif externe doit être envisagée chez les patients recevant des bisphosphonates qui présentent des symptômes auditifs, notamment des infections chroniques de l'oreille. Fractures atypiques du fémur Des fractures fémorales atypiques sous-trochantériennes et diaphysaires ont été rapportées sous bisphosphonates, principalement chez des patients traités au long cours pour ostéoporose. Ces fractures transverses ou obliques courtes peuvent survenir sur n'importe quelle partie du fémur du dessous du petit trochanter jusqu'au dessus de la zone supracondylienne. Ces fractures surviennent après un traumatisme minime ou sans traumatisme, et certains patients présentent une douleur dans la cuisse ou l'aine, souvent associée à des signes radiologiques de fractures de stress, des semaines ou des mois avant la fracture fémorale. Les fractures sont souvent bilatérales ; par conséquent, le fémur controlatéral doit être examiné chez les patients traités par bisphosphonates ayant eu une fracture fémorale diaphysaire. Une mauvaise consolidation de ces fractures a été également rapportée. L'arrêt du traitement par bisphosphonates chez les patients chez lesquels une fracture fémorale atypique est suspectée, doit être envisagé en fonction de l'évaluation du bénéfice/risque pour le patient. Durant le traitement par bisphosphonates, les patients doivent être informés que toute douleur au niveau de la cuisse, de la hanche ou de l'aine doit être rapportée et tous les patients présentant de tels symptômes devront être examinés pour rechercher une fracture fémorale atypique. Réactions de phase aiguë Des réactions de phase aiguë (RPA) ou symptômes post-administration tels que fièvre, myalgie, symptômes pseudo-grippaux, arthralgie et céphalée ont été observés, la majorité d'entre eux survenant dans les trois jours suivant l'administration d'Aclasta. Les RPA peuvent parfois être graves ou de durée prolongée. L'incidence des symptômes post�administration peut être réduite grâce à l'administration de paracétamol ou d'ibuprofène peu de temps après l'administration d'Aclasta. Il est également recommandé de reporter le traitement si le patient est cliniquement instable en raison d'une pathologie aiguë et une RPA pourrait être problématique (voir rubrique 4.8). Général D'autres médicaments contenant la substance active acide zolédronique sont disponibles pour des indications en oncologie. Les patients traités par Aclasta ne doivent pas être traités de façon concomitante par ces médicaments ni par aucun autre bisphosphonate, étant donné que les effets cumulés de ces médicaments ne sont pas connus. Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon de 100 ml d'Aclasta, c'est-à�dire qu'il est essentiellement " sans sodium ".

Ostéoporose

• Ostéoporose post-ménopausique et ostéoporose masculine chez les patients à risque élevé de fractures, notamment chez les patients ayant eu une fracture de hanche récente secondaire à un traumatisme modéré
• Ostéoporose associée à une corticothérapie au long cours par voie générale chez les femmes ménopausées chez les homme
• à risque élevé de fractures

Maladie de Paget

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Aucune étude d'interaction avec d'autres médicaments n'a été réalisée. L'acide zolédronique n'est pas métabolisé par voie systémique et n'interagit pas avec les enzymes du cytochrome P450 humain in vitro (voir rubrique 5.2). L'acide zolédronique ne se lie pas fortement aux protéines plasmatiques (liaison d'environ 43 à 55%) ; les interactions résultant du déplacement de médicaments à forte liaison protéique sont donc peu probables. L'acide zolédronique est éliminé par excrétion rénale. La prudence est requise en cas d'administration concomitante d'acide zolédronique et de médicaments susceptibles d'affecter de manière significative la fonction rénale (par exemple aminosides ou diurétiques susceptibles de provoquer une déshydratation) (voir rubrique 4.4). Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition systémique aux médicaments concomitants principalement excrétés par le rein peut être augmentée.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Le pourcentage global de patients qui ont présenté des effets indésirables survenant après l'administration était de 44,7%, 16,7% et 10,2% après la première, deuxième et troisième perfusion respectivement. L'incidence individuelle de ces effets indésirables après la première administration était : pyrexie (17,1%), myalgie (7,8%), syndrome pseudo-grippal (6,7%), arthralgie (4,8%) et céphalée (5,1%), voir " réactions de phase aiguë " ci-dessous. Liste tabulée des effets indésirables Les effets indésirables du Tableau 1 sont listés selon la classification des classes de systèmes d'organes MedDRA et par catégorie de fréquence. Les catégories de fréquences sont définies en utilisant la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10) ; fréquent ( 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100) ; rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000) ; très rare (<1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Tableau 1 Infections et infestations Peu fréquent Grippe, rhinopharyngite Affections hématologiques et du système lymphatique Peu fréquent Anémie Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée** Réactions d'hypersensibilité incluant de rares cas de bronchospasme, urticaire et angiodème et de très rares cas de réaction ou de choc anaphylactique Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Hypocalcémie* Peu fréquent Diminution de l'appétit Rare Hypophosphatémie Affections psychiatriques Peu fréquent Insomnie Affections du système nerveux Fréquent Céphalées, vertiges Peu fréquent Léthargie, paresthésies, somnolence, tremblements, syncope, dysgueusie Affections oculaires Fréquent Hyperémie oculaire Peu fréquent Conjonctivite, douleur oculaire Rare Uvéite, épisclérite, iritis Fréquence indéterminée** Sclérite et panophtalmie Affections de l'oreille et du labyrinthe Peu fréquent Vertiges Affections cardiaques Fréquent Fibrillation auriculaire Peu fréquent Palpitations Affections vasculaires Peu fréquent Hypertension, bouffées vasomotrices Fréquence indéterminée** Hypotension (chez les patients présentant des facteurs de risque sous-jacents) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Peu fréquent Toux, dyspnée Affections gastro-intestinales Fréquent Nausées, vomissements, diarrhées Peu fréquent Dyspepsie, douleur abdominale haute, douleur abdominale, reflux gastro�œsophagien, constipation, sécheresse buccale, oesophagite, douleur dentaire, gastrite# Affections de la peau et du tissu sous�cutané Peu fréquent Eruption cutanée, hyperhidrose, prurit, érythème Affections musculo-squelettiques et systémiques Fréquent Myalgies, arthralgies, douleurs osseuses, douleurs rachidiennes, douleurs au niveau des extrémités Peu fréquent Cervicalgies, raideur musculo�squelettique, gonflement articulaire, spasmes musculaires, douleurs thoraciques musculo-squelettiques, douleurs musculo-squelettiques, raideur articulaire, arthrite, faiblesse musculaire Rare Fractures fémorales atypiques sous�trochantériennes et diaphysaires † (effets indésirables de classe des bisphosphonates) Très rare Ostéonécrose du conduit auditif externe (effets indésirables de la classe des bisphosphonates) Fréquence indéterminée** Ostéonécroses de la mâchoire (voir rubriques 4.4 et 4.8 effets de classe) Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent Augmentation de la créatinémie, pollakiurie, protéinurie Fréquence indéterminée** Altération de la fonction rénale. Des cas d'altération de la fonction rénale nécessitant une dialyse et de rares cas ayant eu une issue fatale ont été rapportés chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou d'autres facteurs de risques tels que la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques, d'un traitement diurétique ou en cas de déshydratation survenant après la perfusion (voir rubriques 4.4 et 4.8 effets de classe) Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Pyrexie Fréquent Syndrome pseudo-grippal, frissons, fatigue, asthénie, douleurs, malaise, réaction au site de perfusion Peu fréquent Œdème périphérique, soif, réaction inflammatoire aiguë, douleur thoracique d'origine non-cardiaque Fréquence indéterminée** Déshydratation secondaire à des réactions de phase aiguë (symptômes post�administration tels que pyrexie, vomissements et diarrhées) Investigations Fréquent Augmentation de la protéine C réactive Peu fréquent Hypocalcémie # Observé chez des patients prenant un traitement corticoïde concomitant. * Fréquent en cas de maladie de Paget uniquement. Pour l'hypocalcémie voir ci-dessous. ** Basé sur des données après commercialisation. La fréquence ne peut pas être estimée à partir des données disponibles. † Identifié depuis la commercialisation. Description d'effets indésirables sélectionnés Fibrillations auriculaires Dans l'étude pivot HORIZON-PFT (ostéoporose post-ménopausique) (voir rubrique 5.1), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été de 2,5% (96 des 3 862) et de 1,9% (75 des 3 852) chez les patients recevant respectivement Aclasta et le placebo. Le taux de fibrillations auriculaires classé comme évènements indésirables graves était de 1,3% (51 sur 3 862) chez les patientes traitées par Aclasta comparé à 0,6% (22 sur 3 852) chez les patientes recevant le placebo. Le mécanisme de l'augmentation de cette incidence des fibrillations auriculaires n'est pas connu. Dans les études HORIZON-PFT et HORIZON-RFT (étude après fracture de hanche), l'incidence globale des fibrillations auriculaires a été comparable entre le groupe Aclasta (2,6%) et le groupe placebo (2,1)%. L'incidence globale des fibrillations auriculaires rapportées comme événement indésirable grave était de 1,3% pour le groupe Aclasta et de 0,8% pour le groupe placebo. Effets de classe : Altération de la fonction rénale L'acide zolédronique a été associé à une altération de la fonction rénale se manifestant sous forme d'une détérioration de la fonction rénale (c'est-à-dire augmentation de la créatininémie) et dans de rares cas insuffisance rénale aiguë. Une altération de la fonction rénale a été observée après l'administration d'acide zolédronique, en particulier chez les patients présentant une altération rénale préexistante ou des facteurs de risque supplémentaires (par exemple, patients âgés, chimiothérapie anticancéreuse, médicaments néphrotoxiques concomitants, traitement diurétique concomitant, déshydratation sévère, etc.). La majorité de ces patients ont reçu une dose de 4 mg toutes les 3 à 4 semaines, mais une anomalie de la fonction rénale a également été observée chez les patients ayant reçu une seule administration. Au cours des études cliniques dans l'ostéoporose, les modifications de la clairance de la créatinine (mesurée chaque année avant l'injection) et l'incidence de l'insuffisance rénale étaient comparables dans les deux groupes de traitement (Aclasta et placebo) sur une période de trois ans. Une augmentation transitoire de la créatininémie a été observée sur 10 jours chez 1,8% des patientes traitées par Aclasta versus 0,8% des patientes traitées par le placebo. Hypocalcémie Au cours des études cliniques dans l'ostéoporose, environ 0,2% des patientes ont présenté une diminution notable de la calcémie (moins de 1,87 mmol/l), suite à l'administration d'Aclasta. Aucun cas d'hypocalcémie symptomatique n'a été observé. Au cours d'études menées chez des patients atteints de la maladie de Paget, une hypocalcémie symptomatique a été observée chez environ 1% des patients. Chez tous les patients, l'hypocalcémie a été résolutive. D'après l'évaluation des paramètres biologiques issue d'une vaste étude clinique, il a été observé des valeurs, transitoires et asymptomatiques, de calcémie inférieures aux valeurs normales de référence (moins de 2,10 mmol/l) chez 2,3% des patients traités avec Aclasta comparé à 21% des patients traités avec Aclasta dans les études de la maladie de Paget. La fréquence d'hypocalcémie était beaucoup moins élevée avec les perfusions suivantes. Tous les patients ont reçu une supplémentation en vitamine D et en calcium : dans l'étude menée sur l'ostéoporose post-ménopausique (étude PFT), dans l'étude sur la prévention des fractures cliniques après fracture de hanche (étude RFT) ainsi que dans les études de la maladie de Paget (voir également rubrique 4.2). Dans l'étude RFT, la majorité des patients a reçu une dose de charge en vitamine D avant l'administration d'Aclasta bien que le taux de vitamine D n'ait pas été mesuré de façon systématique (voir rubrique 4.2). Réactions locales Au cours d'une vaste étude, des réactions locales au site de perfusion, telles qu'une rougeur, un gonflement et/ou une douleur (0,7%), ont été observées après l'administration d'acide zolédronique. Ostéonécrose de la mâchoire Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés, principalement chez des patients atteints d'un cancer et traités par des médicaments inhibiteurs de la résorption osseuse, dont l'acide zolédronique (voir rubrique 4.4). Au cours d'une vaste étude clinique réalisée chez 7 736 patientes, un cas d'ostéonécrose de la mâchoire a été rapporté chez une patiente traitée par Aclasta et chez une patiente traitée par le placebo. Des cas d'ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés après la commercialisation d'Aclasta. Réactions de phase aiguë Le pourcentage global de patients ayant déclaré des réactions de phase aiguë ou des symptômes post�administration (y compris des cas graves) après l'administration d'Aclasta est comme suit (fréquences issues de l'étude sur le traitement de l'ostéoporose post-ménopause): fièvre (18,1%), myalgie (9,4%), symptômes pseudo-grippaux (7,8%), arthralgie (6,8%) et céphalées (6,5%), la majorité d'entre eux survenait dans les 3 premiers jours après l'administration d'Aclasta. La majorité de ces symptômes était de nature légère à modérée et ceux-ci étaient résolus dans les 3 jours suivant leur apparition. L'incidence de ces symptômes diminuait avec les doses annuelles suivantes d'Aclasta. Le pourcentage de patients ayant présenté des événements indésirables était plus faible dans une étude plus restreinte (respectivement 19,5%, 10,4%, 10,7% après la première, deuxième et troisième perfusion) dans laquelle une prophylaxie contre les événements indésirables était utilisée (voir rubrique 4.4). Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications - Hypersensibilité à la substance active, à d'autres bisphosphonates ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. - Patients ayant une hypocalcémie (voir rubrique 4.4). - Insuffisance rénale sévère avec une clairance de la créatinine < 35 ml/min (voir rubrique 4.4). - Grossesse ou allaitement (voir rubrique 4.6).

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Femmes en âge d'avoir des enfants Aclasta n'est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer.

Grossesse Aclasta est contre-indiqué pendant la grossesse (voir rubrique 4.3). Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'acide zolédronique chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal avec l'acide zolédronique ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction, dont des malformations (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel sur l'être humain n'est pas connu. Allaitement Aclasta est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir rubrique 4.3). L'excrétion de l'acide zolédronique dans le lait maternel est inconnue. Fertilité L'acide zolédronique a été étudié chez les rats pour les effets indésirables potentiels sur la fertilité des parents et de la génération F1. Ceci a donné lieu à des effets pharmacologiques exacerbés qui ont été considérés comme liés à l'inhibition du composé responsable de la mobilisation du calcium du squelette, induisant une hypocalcémie pendant ou autour de la période de l'accouchement, un effet de classe des bisphosphonates, une dystocie et une fin anticipée de l'étude. Ainsi, ces résultats empêchent la détermination d'un effet définitif d'Aclasta sur la fertilité chez les humains.

Ostéoporose

• 1 perfusion IV de 5 mg /an

Maladie de Paget

• 1 perfusion IV de 5 mg

Mode d'administration

• Perfusion IV durant 15 minutes
• Hydratation correcte avant l'administration
• Prendre simultanément du calcium et de la vitamine D