Aclasta Sol Pr Infus 1 Fl 100ml X 5mg

4.4 Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Nierfunctie Het gebruik van Aclasta bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 35 ml/min) is gecontra-indiceerd wegens een verhoogd risico op nierfalen in deze populatie. Nierinsufficiëntie is waargenomen na toediening van Aclasta (zie rubriek 4.8), met name bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of andere risicofactoren waaronder gevorderde leeftijd, gelijktijdig gebruik van nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische behandeling (zie rubriek 4.5) of dehydratie na Aclasta toediening. Nierinsufficiëntie werd waargenomen bij patiënten na een éénmalige toediening. Zeldzame gevallen van nierfalen waarvoor dialyse nodig was of met een dodelijke afloop zijn voorgekomen bij patiënten met onderliggende nierinsufficiëntie of met één van de hierbovengenoemde risicofactoren. De volgende voorzorgen dienen in acht genomen te worden om het risico op een nadelig effect op de nieren te minimaliseren: • Creatinineklaring dient te worden berekend gebaseerd op het huidige lichaamsgewicht met behulp van de Cockcroft-Gault-formule vóór elke Aclastadosering. • Tijdelijke stijging van serumcreatinine kan groter zijn bij patiënten met een onderliggende verminderde nierfunctie. • Controle van serumcreatinine dient overwogen te worden bij risicopatiënten. • Aclasta dient met voorzichtigheid toegediend te worden in combinatie met geneesmiddelen die invloed kunnen hebben op de nierfunctie (zie rubriek 4.5). • Patiënten, in het bijzonder oudere patiënten en zij die een diuretische behandeling krijgen, dienen voldoende gehydrateerd te zijn vóór de toediening van Aclasta. • Een enkele dosis Aclasta mag niet hoger zijn dan 5 mg en de duur van de infusie moet ten minste 15 minuten zijn (zie rubriek 4.2). Hypocalciëmie Een reeds bestaande hypocalciëmie moet behandeld worden door toereikende inname van calcium en vitamine D vóór het starten van een behandeling met Aclasta (zie rubriek 4.3). Andere stoornissen van het mineraal metabolisme moeten ook op gepaste wijze behandeld worden (bijv. verlaagde parathyroïdreserve, intestinale calciummalabsorptie). Artsen dienen klinische observatie van deze patiënten in overweging te nemen. Een verhoogde bot 'turnover' is kenmerkend voor de botziekte van Paget. Vanwege de snelle aanvang van het effect van zoledroninezuur op de bot 'turnover' kan zich voorbijgaande, soms symptomatische, hypocalciëmie ontwikkelen, die gewoonlijk maximaal is binnen de eerste 10 dagen na infusie van Aclasta (zie rubriek 4.8). Een toereikende inname van calcium en vitamine D wordt aanbevolen in combinatie met de toediening van Aclasta. Bovendien wordt het voor patiënten met de ziekte van Paget sterk aanbevolen dat een adequaat calciumsupplement, overeenkomend met minstens tweemaal per dag 500 mg elementaire calcium, gedurende minstens de eerste 10 dagen na de toediening van Aclasta gegarandeerd is (zie rubriek 4.2). Patiënten dienen geïnformeerd te worden over de symptomen van hypocalciëmie en op toereikende wijze klinisch geobserveerd te worden tijdens de risicoperiode. Bepaling van de serumcreatinineconcentratie vóór infusie van Aclasta wordt aanbevolen voor patiënten met de ziekte van Paget. Ernstige en in sommige gevallen invaliderende bot-, gewrichts- en/of spierpijn werd soms gemeld bij patiënten die bisfosfonaten gebruiken, waaronder zoledroninezuur (zie rubriek 4.8). Osteonecrose van het kaakbeen Osteonecrose van het kaakbeen werd gemeld in de postmarketingsetting bij patiënten die met Aclasta (zoledroninezuur) voor osteoporose behandeld worden (zie rubriek 4.8). De start van de behandeling of een nieuwe kuur moet uitgesteld worden bij patiënten met ongenezen open wonden aan het weke weefsel in de mond. Een tandheelkundig onderzoek met preventieve tandheelkunde en een individuele risico-baten-analyse worden aanbevolen voordat de behandeling met Aclasta wordt gestart bij patiënten met bijkomende risicofactoren. De volgende factoren moeten in overweging genomen worden bij evaluatie van het risico dat een patiënt loopt op osteonecrose van het kaakbeen: - Sterkte van het geneesmiddel dat botresorptie remt (hoger risico voor zeer krachtige middelen), toedieningsweg (hoger risico voor parenterale toediening) en cumulatieve dosis van botresorptietherapie. - Kanker, comorbiditeiten (bijv. bloedarmoede, stollingsstoornissen, infectie), roken. - Gelijktijdige behandelingen: corticosteroïden, chemotherapie, angiogeneseremmers, radiotherapie aan hoofd en nek. - Slechte mondhygiëne, periodontale ziekte, slecht passende gebitsprotheses, voorgeschiedenis van tandziekte, invasieve tandheelkundige ingrepen, bijv. tandextracties. Alle patiënten moeten aangemoedigd worden gedurende de behandeling met zoledroninezuur een goede mondhygiëne aan te houden, routinematige gebitscontroles te ondergaan, en onmiddellijk alle orale symptomen te melden zoals loszittende tanden, pijn of zwelling, het niet genezen van zweren of wondvocht. Tijdens de behandeling moet voorzichtigheid worden betracht bij het uitvoeren van invasieve tandheelkundige ingrepen en dienen deze vermeden te worden kort voor of na de behandeling met zoledroninezuur. Het behandelschema voor patiënten die osteonecrose van het kaakbeen ontwikkelen, moet opgezet worden in nauwe samenwerking tussen de behandelend arts en een tandarts of mondchirurg die ervaren is in de behandeling van osteonecrose van het kaakbeen. Tijdelijke onderbreking van de behandeling met zoledroninezuur moet overwogen worden totdat de aandoening is verbeterd en bijdragende risicofactoren verminderd zijn waar mogelijk. Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang is gemeld bij gebruik van bisfosfonaten, vooral in samenhang met langdurige behandeling. Mogelijke risicofactoren voor osteonecrose van de uitwendige gehoorgang zijn onder andere gebruik van steroïden en chemotherapie en/of lokale risicofactoren zoals infectie of trauma. Er dient rekening te worden gehouden met de mogelijkheid van osteonecrose van de uitwendige gehoorgang bij patiënten die bisfosfonaten toegediend krijgen en bij wie oorsymptomen waaronder chronische oorinfecties optreden. Atypische femurfracturen Bij behandeling met bisfosfonaten zijn atypische subtrochantere en femurschachtfracturen gemeld, met name bij patiënten die langdurig wegens osteoporose behandeld worden. Deze transversale of korte schuine fracturen kunnen langs het hele femur optreden vanaf direct onder de trochanter minor tot vlak boven de supracondylaire rand. Deze fracturen treden op na minimaal of geen trauma. Sommige patiënten ervaren pijn in de dij of lies, weken tot maanden voor het optreden van een volledige femorale fractuur, vaak samen met kenmerken van stressfracturen bij beeldvormend onderzoek. De fracturen zijn in veel gevallen bilateraal. Daarom moet het contralaterale femur worden onderzocht bij patiënten die met bisfosfonaten worden behandeld en een femurschachtfractuur hebben opgelopen. Ook is slechte genezing van deze fracturen gemeld. Op basis van een individuele inschatting van de voor- en nadelen moet worden overwogen om de bisfosfonaattherapie te staken bij patiënten met verdenking op een atypische femurfractuur tot er een beoordeling is gemaakt van de patiënt. Patiënten moeten het advies krijgen om tijdens behandeling met bisfosfonaten elke pijn in de dij, heup of lies te melden. Elke patiënt die zich met zulke symptomen aandient, moet worden onderzocht op een onvolledige femurfractuur. Acutefasereacties Acutefasereacties (APR's) of post-dosis symptomen zoals koorts, myalgie, griepachtige symptomen, artralgie en hoofdpijn zijn waargenomen, waarvan de meeste binnen drie dagen na toediening van Aclasta optraden. APR's kunnen soms ernstig of langdurig zijn. De incidentie van post-dosis symptomen kan worden verminderd door kort na toediening van Aclasta paracetamol of ibuprofen toe te dienen. Het is ook raadzaam om de behandeling uit te stellen als de patiënt klinisch onstabiel is als gevolg van een acute medische aandoening en een APR problematisch kan zijn (zie rubriek 4.8). Algemeen Andere geneesmiddelen die zoledroninezuur als werkzame stof bevatten, zijn beschikbaar voor oncologische indicaties. Patiënten die met Aclasta behandeld worden, mogen niet gelijktijdig met dergelijke geneesmiddelen of een ander bisfosfonaat worden behandeld, omdat het effect van het gecombineerd gebruik van deze middelen niet bekend is. Dit geneesmiddel bevat minder dan 1 mmol natrium (23 mg) per injectieflacon van 100 ml Aclasta, d.w.z. het is in wezen "natriumvrij".

Osteoporose

• Postmenopauzale osteoporose bij vrouwen en osteoporose bij mannen met een verhoogd risico op fracturen, inclusief degenen met een recente laagenergetische heupfractuur
• Geassocieerd osteoporose met langdurige systemische glucocorticosteroïde therapie bij postmenopauzale vrouwen en mannen met een verhoogd risico op fracturen

Ziekte van Paget

• bij volwassenen

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie Er is geen onderzoek naar interacties met andere geneesmiddelen uitgevoerd. Zoledroninezuur wordt niet systemisch gemetaboliseerd en heeft geen invloed op humane cytochroom P450 enzymen in vitro (zie rubriek 5.2). Zoledroninezuur wordt niet in hoge mate gebonden aan plasma-eiwitten (ongeveer 43-55% gebonden) en interacties voortkomend uit de verdringing van sterk eiwitgebonden geneesmiddelen zijn dan ook onwaarschijnlijk. Zoledroninezuur wordt geëlimineerd via nierexcretie. Voorzichtigheid is geboden wanneer zoledroninezuur wordt toegediend samen met geneesmiddelen die een grote invloed kunnen hebben op de nierfunctie (bijv. aminoglycosiden of diuretica die dehydratie kunnen veroorzaken) (zie rubriek 4.4). Bij patiënten met nierinsufficiëntie kan de systemische blootstelling aan gelijktijdig toegediende geneesmiddelen die primair via de nieren worden uitgescheiden, verhoogd zijn.

4.8 Bijwerkingen Samenvatting van het veiligheidsprofiel Het totaal percentage van patiënten dat bijwerkingen ondervond was 44,7%; 16,7% en 10,2% na respectievelijk de eerste, tweede of derde infusie. De incidentie van individuele bijwerkingen optredend na de eerste infusie was: pyrexie (17,1%), myalgie (7,8%), influenza-achtige ziekte (6,7%), artralgie (4,8%) en hoofdpijn (5,1%), zie "acutefasereacties" hieronder. Lijst van bijwerkingen in tabelvorm De bijwerkingen in Tabel 1 zijn gerangschikt volgens de MedDRA systeem orgaan klasse en naar frequentiegroep. De frequentiegroepen zijn gedefinieerd volgens de volgende conventie: zeer vaak (≥ 1/10); vaak (≥ 1/100, < 1/10); soms (≥ 1/1.000, < 1/100); zelden (≥ 1/10.000, < 1/1.000); zeer zelden (< 1/10.000), niet bekend (kan met de beschikbare gegevens niet worden bepaald). Binnen iedere frequentiegroep worden bijwerkingen gerangschikt naar afnemende ernst. Tabel 1 Infecties en parasitaire aandoeningen Soms Influenza, nasofaryngitis Bloed- en lymfestelselaandoeningen Soms Anemie Immuunsysteemaandoeningen Niet bekend** Overgevoeligheidsreacties waaronder zeldzame gevallen van bronchospasme, urticaria en angio-oedeem en zeer zeldzame gevallen van anafylactische reactie/shock Voedings- en stofwisselingsstoornissen Vaak Hypocalciëmie* Soms Verminderde eetlust Zelden Hypofosfatemie Psychische stoornissen Soms Insomnia Zenuwstelselaandoeningen Vaak Hoofdpijn, duizeligheid Soms Lethargie, paresthesie, slaperigheid, tremor, syncope, dysgeusie Oogaandoeningen Vaak Oculaire hyperemie Soms Conjunctivitis, oogpijn Zelden Uveïtis, episcleritis, iritis Niet bekend** Scleritis en paroftalmie Evenwichtsorgaan- en ooraandoeningen Soms Vertigo Hartaandoeningen Vaak Atriumfibrilleren Soms Palpitaties Bloedvataandoeningen Soms Hypertensie, flushes Niet bekend** Hypotensie (sommige patiënten hadden onderliggende risicofactoren) Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen Soms Hoesten, dyspneu Maagdarmstelselaandoeningen Vaak Misselijkheid, braken, diarree Soms Dyspepsie, hoge buikpijn, buikpijn, gastro-oesofageale reflux ziekte, obstipatie, droge mond, oesofagitis, tandpijn, gastritis# Huid- en onderhuidaandoeningen Soms Rash, hyperhidrose, pruritus, erytheem Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen Vaak Myalgie, artralgie, botpijn, rugpijn, pijn in extremiteiten Soms Nekpijn, stijfheid van skeletspieren, zwelling van gewrichten, spierspasmen, musculoskeletale pijn op de borst, pijn van skeletspieren, stijve gewrichten, artritis, spierzwakte Zelden Atypische subtrochantere en femurschachtfracturen† (bijwerking van bisfosfonaatklasse) Zeer zelden Osteonecrose van de uitwendige gehoorgang (bijwerking van de bisfosfonaatklasse) Niet bekend** Osteonecrose van het kaakbeen (zie rubrieken 4.4 en 4.8 Klasse-effecten) Nier- en urinewegaandoeningen Soms Verhoogd serumcreatinine, pollakisurie, proteïnurie Niet bekend** Nierinsufficiëntie. Zeldzame gevallen van nierfalen waarvoor dialyse nodig is en zeldzame gevallen met dodelijke afloop werden gerapporteerd bij patiënten met een reeds bestaande nierfunctiestoornis of andere risicofactoren zoals gevorderde leeftijd, gelijktijdige nefrotoxische geneesmiddelen, gelijktijdige diuretische behandeling of dehydratie tijdens de post-infusieperiode (zie rubrieken 4.4 en 4.8 Klasse-effecten) Algemene aandoeningen en toedieningsplaatsstoornissen Zeer vaak Pyrexie Vaak Influenza-achtige ziekte, rillingen, vermoeidheid, asthenie, pijn, malaise, reactie op plaats van injectie Soms Perifeer oedeem, dorst, acute fase reactie, niet-cardiale pijn op de borst Niet bekend** Dehydratie als gevolg van acutefasereacties (post-dosis symptomen zoals pyrexie, braken en diarree) Onderzoeken Vaak Verhoogd C-reactief eiwit Soms Verlaagd calcium in bloed

Gezien bij patiënten die gelijktijdig glucocorticosteroïden gebruiken.

• Vaak bij de ziekte van Paget. ** Gebaseerd op post-marketing gegevens. Op basis van beschikbare gegevens kan de frequentie niet bepaald worden. † Waargenomen bij postmarketing ervaringen

- Overgevoeligheid voor de werkzame stof, voor één van de bisfosfonaten of voor één van de in "Samenstelling" vermelde hulpstoffen.
- Patiënten met hypocalciëmie.
- Ernstige nierinsufficiëntie met een creatinineklaring < 35 ml/min.
- Zwangerschap en borstvoeding.

Vruchtbaarheid Bij ratten werden potentiële negatieve effecten van zoledroninezuur op de vruchtbaarheid van de parentale en F1 generatie bestudeerd. Dit resulteerde in meer uitgesproken farmacologische effecten welke worden beschouwd als gerelateerd aan de remming van calciummobilisatie uit het skelet door het bestanddeel, wat resulteerde in hypocalciëmie rondom de bevalling, een klasse-effect van bisfosfonaten, een abnormale bevalling en vroegtijdig beëindigen van de studie. Het vaststellen van een definitief effect van Aclasta op de vruchtbaarheid bij de mens werd dus belet door deze resultaten.

Zwangerschap Aclasta is gecontra-indiceerd tijdens de zwangerschap (zie rubriek 4.3). Er zijn geen toereikende gegevens over het gebruik van zoledroninezuur bij zwangere vrouwen. Uit experimenteel onderzoek bij dieren zijn toxische effecten, inclusief malformaties bij de reproductie gebleken (zie rubriek 5.3). Het potentiële risico voor de mens is niet bekend.

Borstvoeding Aclasta is gecontra-indiceerd tijdens de borstvoeding (zie rubriek 4.3). Het is onbekend of zoledroninezuur wordt uitgescheiden in de moedermelk.

Osteoporose

• 1 IV infusie van 5 mg /jaar

Ziekte van Paget

• 1 IV infusie van 5 mg

Toedieningswijze

• IV infusie gedurende min. 15 minuten
• Voldoende hydrateren vóór de toediening
• Bijkomend calcium en vitamine D inneme